中华消化杂志,,38(5)贾雪梅张吉翔邓欢郭远美田山董卫国
CD是肠道慢性进展性炎性疾病，其症状复发与缓解交替进行，随着慢性炎性病变的发展，患者可出现肠道狭窄、瘘管、脓肿等肠道的结构性损伤并发症，通常需要手术干预[1,2,3]。由于早期CD在症状、体征、实验室检查、内镜检查和影像学检查上无特异性表现，临床上易与其他肠道疾病混淆，故早期发现、早期诊断存在困难。国外大型队列研究已表明，CD诊疗过程中普遍存在诊断不及时的情况[4,5,6]，约1/5的患者在疾病确诊时就存在肠道损伤[7]。近年来有学者提出，对CD疾病早期积极治疗有望阻止疾病进展，减少肠道损伤及手术干预需要[8]。只有减少CD诊断延迟，早期发现、早期诊断疾病才有望实现早期治疗。分析CD诊疗中存在诊断延迟患者的临床特点及其疾病进展，探讨CD早期病程发展，将有助于了解目前国内CD诊疗现状，为下一步诊疗措施的改进提供依据。
对象与方法
一、研究对象
纳入年12月至年7医院住院治疗，并首次确诊为CD的66例患者。初次确诊患者均通过结肠镜、小肠疾病相关检查(小肠镜、胶囊内镜、小肠CT造影、腹部CT平扫加增强检查、消化道造影)、病理活组织检查等确诊。CD诊断标准依据年中华医学会消化病学分会IBD学组制订的《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(年，广州)》[9]和年中华医学会病理学分会消化病理学组筹备组等制订的《中国炎症性肠病组织病理诊断共识意见》[10]。纳入标准：初次确诊为CD者；临床资料完整者；随访期病情变化符合CD者。排除标准：既往有CD病史者；随访期失访，或病程变化不符合CD，或修改疾病诊断者；诊断前服用过影响病程的相关药物如NSAID、免疫抑制剂等。本研究医院伦理委员会审核批准。所有患者及其家属均签署特殊检查知情同意书。
二、研究方法
本研究为回顾性分析，从医院病例质量控制系统查看CD患者病例资料，收集入选患者基本资料、现病史、既往病史、实验室检查、影像学检查、内镜检查、组织病理学检查、治疗用药和必要的门诊资料。将诊断时间(从CD相关症状首发至疾病明确诊断之间的时间)从小到大排序，取75%为分割点，将之后时间点定义为诊断延迟时间[5]。随访结束后，将最终纳入研究的患者根据诊断延迟时间分为延迟组(诊断延迟时间2年)和非延迟组(诊断延迟时间≤2年)，对比分析两组患者在CD发病、临床表现、既往病史、影像学检查、内镜检查等方面的差异，并依据确诊后CD相关肠道手术(不包括肛瘘、肛周脓肿切除术等)及CD相关再住院(患者因CD症状复发再住院接受治疗，不包括入院复查、入院接受英夫利西单克隆抗体针剂等)情况，计算早期CD累积手术率和住院率，探讨早期病程中发生CD相关手术及CD相关再住院的危险因素。
三、CD首次确诊判断标准与预后观察指标
参考蒙特利尔CD分型标准[11]进行分型。首次确诊标准：有病理诊断依据，病理表现典型者，结合临床表现及相关检查可首次确诊；有病理诊断依据，病理改变不典型者，病程改变符合CD，结合临床表现、影像学检查、内镜检查等在住院期间可首次确诊；既往未能明确肠结核与CD诊断者，经试验性抗结核治疗无效，结合病理检查结果，在住院期间可首次确诊[9,10]。早期积极治疗：初诊患者初次就诊时使用下列药物(英夫利西单克隆抗体、糖皮质激素加免疫抑制剂、沙利度胺)之一者定义为早期积极治疗。影像学显示肠道损伤：依据影像学报告(小肠CT成像、腹部CT检查等)，影像学改变符合CD特点，并出现肠腔狭窄、穿孔、腹腔脓肿，或表现为肠梗阻者。内镜改变：依据内镜报告(小肠镜、结肠镜、胶囊内镜等)，确定疾病病变部位、有无溃疡、狭窄等肠道改变。早期预后指标包括CD相关肠道手术发生和CD相关再住院。以患者疾病确诊时间为研究起点，随访结束时间为研究终点，结局指标为随访期CD相关手术、CD相关再住院和积极的免疫调节治疗的发生率。
四、随访
通过电话、再次住院、门诊等方式对患者进行随访，与患者确认首次确诊时的住院治疗情况，收集患者出院后是否发生CD相关手术、是否有CD相关再住院及其具体就诊情况，收集患者的吸烟状态、相关药物的服用信息。随访截至年12月20日，随访时间为3～35个月。
五、统计学方法
应用SPSS22.0软件进行统计学分析。呈正态分布的计量资料以s表示，两组间比较采用t检验；计数资料以例数和百分数表示，两组间比较采用卡方检验；P0.05为差异有统计学意义。对预后资料进行Kaplan-Meier分析，两组间比较采用log-rank检验；对Kaplan-Meier生存曲线中无交叉的变量，先行Cox单因素回归分析，单因素分析结果显示P0.1的变量，进入Cox多因素回归模型，进行多因素回归分析；P0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、一般资料
66例初次确诊的CD患者中，有4例患者在随访中修改疾病诊断，其中3例修改诊断为肠结核，1例修改诊断为肠道气囊肿；4例患者失访，1例患者诊断尚未明确，1例患者有沙利度胺使用史，最终纳入56例患者，均完成随访。56例CD患者的诊断年龄为(38.8±16.5)岁，首发症状出现至疾病确诊时间的75%位点为2年，诊断延迟时间为(18.4±22.3)个月。延迟组患者14例，其中男10例，女4例，诊断年龄为(35.0±15.4)岁；非延迟组患者42例，其中男32例(76.2%)，女10例(23.8%)，诊断年龄为(40.1±16.8)岁；延迟组和非延迟组男女比例和诊断年龄比较差异均无统计学意义(P均0.05)。
二、诊断延迟CD患者的临床特征
见表1，延迟组影像学显示肠道损伤的比例高于非延迟组，差异有统计学意义(χ2＝4.49，P＝0.03)，延迟组内镜下狭窄病变和溃疡病变比例与非延迟组比较差异均无统计学意义(χ2＝0.39、0.14，P＝0.53、0.71)；首次确诊患者中有15例患者接受了积极治疗方案，其中延迟组3例，非延迟组12例，两组相比差异无统计学意义(χ2＝0.03，P＝0.86)；在病程发展上，延迟组CD相关再住院比例高于非延迟组，差异有统计学意义(χ2＝7.34，P＝0.01)，延迟组和非延迟组接受CD相关手术和随访期积极药物治疗的比例差异均无统计学意义(均χ2＝1.10，P＝0.29)。
表1
诊断延迟组和非延迟组克罗恩病患者的临床特征[例(率)]三、CD相关的手术发生率
9例患者在随访期间接受了CD相关手术治疗，其中2例由术中病理检查确诊，其余患者均为疾病确诊后接受手术治疗，1例行小肠双腔造口术，8例行小肠切除术。见图1和图2A，1年累积手术发生率为10.7%，3年累积手术发生率为22.7%；非延迟组和延迟组1年累积CD相关手术发生率分别为9.6%和38.6%，但差异无统计学意义(χ2＝1.48，P＝0.22)，非延迟组患者CD相关手术均发生在诊断后1年内。见表2，Cox单因素和多因素分析均显示，诊断时影像学显示肠道损伤病变为手术发生的危险因素[风险比(hazardratio，HR)均＝2.，P均0.01]。
四、CD相关的再住院率
见图1，21例患者在随访期间再次住院，一年累积CD相关再住院率为27.8%，31个月累积CD相关再住院率为56.3%。见图2B，非延迟组和延迟组1年累积CD相关再住院率分别为21.6%和43.7%，差异有统计学意义(χ2＝5.88，P＝0.02)。见表3，Cox单因素分析显示，伴随全身症状、影像学显示肠道损伤、诊断延迟均是发生CD相关再住院的危险因素(HR＝2.、2.、1.，P均0.05)；多因素分析显示，伴随全身症状和影像学显示肠道损伤是发生CD相关再住院的独立危险因素(HR＝3.、2.，P均0.01)。见表4，log-rank分析结果显示，首次确诊时影像学显示肠道损伤的患者相比于无肠道损伤的患者，随访期累积CD相关手术发生率明显增高(χ2＝3.91，P＝0.04)，确诊时伴随全身症状、影像学显示肠道损伤的患者，随访期累积CD相关再住院率明显增高(χ2＝4.80、15.89，P均0.05)，确诊时已有诊断延迟的患者，随访期累积CD相关再住院率显著增高(χ2＝5.88，P＝0.02)。
五、随访期治疗
见图1，15例患者于疾病确诊后即开始积极治疗，其中13例患者接受英夫利西单克隆抗体治疗，2例患者接受沙利度胺治疗。在随访期间，9例患者接受了积极的免疫调节治疗，其中6例患者接受抗TNF治疗，3例接受硫唑嘌呤治疗，延迟组有4例患者在随访期间接受免疫调节药物治疗，非延迟组有5例(11.9%)接受积极的免疫调节药物治疗。
讨 论
本研究初步探讨了目前国内CD诊疗中的诊断延迟现况，25%(14/56)的患者从CD相关症状出现至疾病确诊的时间2年，与非延迟组相比，诊断延迟患者首次确诊时出现肠道损伤的风险增高，差异有统计学意义(P0.01)。随访中发现，延迟组患者的早期预后较非延迟组差，主要表现为1年累积CD相关再住院率高于非延迟组，差异有统计学意义(P0.05)。影像学显示肠道损伤是CD确诊后需要手术干预、CD相关再住院的独立危险因素，确诊时伴随全身症状为CD相关再住院的独立危险因素(P均0.05)。
在CD的病程研究中，诊断时间被定义为从CD相关症状首发至疾病明确诊断之间的时间[5]，一般包括两个阶段，CD相关症状首发至患者初次就诊为第一阶段，患者初次就诊至疾病明确诊断为第二阶段。由于CD临床表现与辅助检查不具有特异性，甚至有些情况下，存在病理诊断依据时仍不能明确诊断，因此，CD诊断延迟情况普遍存在于CD诊疗中。年瑞士IBD研究团队对例CD患者进行研究，结果显示25%以上的患者从症状首发至疾病确诊的时间2年[5]，与Schoepfer等[4]对例CD患者的研究结果及本研究结果一致，但是考虑到本研究为回顾性研究，对于确定目前国内诊断延迟的具体时间还需大量前瞻性分析数据。此外，Schoepfer等[4]发现诊断延迟组年龄40岁、病变累及回肠的患者比例明显高于非延迟组，由于为单中心研究，研究样本量偏少，未能得出差异有统计学意义的结果。
Schoepfer等[4]研究结果显示，CD诊断延迟与肠腔狭窄、CD相关手术风险增加有关。Zaharie等[6]在对罗马IBD队列研究时发现，CD诊断延迟除与肠腔狭窄、CD相关手术发生风险增加有关外，还与肠道手术风险增加有关。本研究结果显示延迟组CD相关手术发生率和CD相关再住院率较非延迟组增加，其疾病短期预后结局欠佳。随着CD病程延长，患者出现肠腔狭窄、瘘管、脓肿的风险增加，累积肠道损伤比例随之增加，一部分患者需要手术干预治疗。目前研究显示，已有内科治疗措施不能改善疾病病程发展，仍有近一半患者需要手术干预[12]。有学者提出在疾病病变轻微、可逆状态时积极治疗，有望阻止疾病进展，进而减少肠道手术风险[8]。对于诊断延迟患者来说，容易错失病变较轻、损伤可逆的时间段，在诊断时往往伴有肠道损伤。国外研究显示，有一半CD患者在初次确诊时即存在肠道损伤[13]。下一阶段的CD研究中，需要利用生物化学检测、内镜监测、影像学检查等一系列客观指标来评估CD疾病早期特征，以期实现疾病早期发现、早期诊断，改变疾病病程。
早期病程分析发现，影像学显示肠道损伤为确诊后患者接受手术治疗、随访期发生CD相关再住院的独立危险因素。确诊时肠道损伤作为重要的疾病预测因素，其准确测量与评估在CD疾病状态的判断中起重要作用。在CD诊疗中，常用的方法有影像学(小肠CT成像术、磁共振小肠成像术)、内镜学(结肠镜、小肠镜、胶囊内镜)检查，以及在必要时行剖腹探查术，但是由于CD病变累及范围广，应用单一方法并不能完整评估肠道损伤。我国结肠镜检查开展广泛，而小肠镜与胶囊内镜开展范围不够广泛，因此，对于病变累及小肠者，应用结肠镜检查并不能及时发现病变，需要影像学方法辅助评估。对于疑诊患者采用完整评估方法也是减少疾病诊断延迟的关键，Pariente等[14]提出Lémann评分方法可综合评估CD肠道损伤，并可预测患者的疾病预后情况。多篇文章对Lémann评分的临床应用进行了相关研究，结果表明Lémann评分方法在临床应用中具有可行性，并可预测疾病长期预后情况[13,15,16]。对于我国首次确诊的CD患者，其肠道损伤情况及其各种评估方法对疾病病程的预测，还需要进一步的研究证实。
本研究发现，存在诊断延迟的患者伴发全身症状的比例更高，考虑为肠道炎性反应反复发作、营养吸收利用功能受损，导致患者出现体质量下降、发热等全身症状。由于本研究纳入的样本量有限，在研究CD患者早期预后的指标时，发现延迟组与非延迟组患者间确诊后CD相关手术及积极的药物治疗差异均无统计学意义，同时，分析诊断延迟与非延迟患者的临床特征时，仅有少部分因素存在差异，因此，对于这些研究题目，仍需要大量前瞻性大样本临床试验来论证。此外，在发现诊断延迟影响患者早期预后的基础上，还需进一步探讨在我国引起诊断延迟的具体因素，并结合这些因素，减少CD的诊断延迟，让更多CD患者获益。
综上，本研究探讨了国内CD诊断延迟情况及其对早期病程的影响，并分析了疾病早期发生CD相关手术、CD相关再住院的危险因素。对比国内外近年来的研究进展，发现CD诊疗中普遍存在诊断延迟状况，需要临床医师提高对CD疾病特点的认识，对存在诊断延迟高危因素的患者早期发现、早期诊断。进一步发现肠道损伤在CD病程的预测及疾病阶段的评估中起重要作用，尤其是目前普遍存在CD诊断延迟状况时。