中国医院王振宁教授
胃癌、结直肠癌均为严重威胁我国居民健康的恶性肿瘤。国际抗癌联盟/美国癌症联合会（UnionforInternationalCancerControl/AmericanJointCommitteeonCancer,UICC/AJCC）制定并发布的TNM分期是目前我国用于评估胃肠癌预后的重要方法之一。年最新的第八版TNM分期已经发布，并将于年起在全球启用。尽管新版的胃肠癌TNM分期方案在多年的积累、沉淀中已趋于完善，但仍存在部分尚未解决的争议，其中癌结节（tumordeposits，TD）就是具有争议的问题之一。根据第八版AJCC指南定义，胃肠癌的癌结节特指存在于原发肿瘤淋巴引流区域内的孤立肿瘤结节，其内没有可辨认的淋巴结、血管、神经结构。癌结节概念首次由Gabriel等人于年在直肠癌中提出，随后Paty等人于年首次报道了癌结节用于评价预后的价值和意义。在第五版AJCC指南中，癌结节被首次引入，在随后的的第六、七和八版又分别做了不同的修改。过去的一些研究中，人们常将癌结节与转移淋巴结这两个概念混淆在一起，后来随着研究的不断深入，发现这是两个截然不同的概念。癌结节在TMN分期、预后评估中的价值和意义尤为重大。
一、癌结节起源
对于结直肠癌癌结节的起源以及形成机制，目前尚未清楚同时也存在着争议，之前研究结果普遍认为其属于淋巴结转移，但随着人们研究的不断深入，目前已普遍认为癌结节的形成与淋巴结转移、神经侵犯和脉管侵犯有关。Goldstein等人也证实，癌结节属于一种神经周的、血管周的或血管内的肿瘤外周浸润现象。但与此同时，也有研究认为某些癌结节可能是淋巴结转移，只不过早已无法识别出其原有的淋巴结结构。Wunsch等的研究根据癌结节的来源不同，将癌结节分为以下五种：自由癌结节、与原发肿瘤连续生长的癌结节、脉管侵犯形成的癌结节、淋巴结转移形成的癌结节、神经鞘侵犯形成的癌结节。
肠癌中癌结节形成有关的分子水平因素，目前鲜有报道。Fan等人的研究，基于例结直肠癌样本，通过检测Snail，Twist以及E-cadherin表达，发现高表达的Twist与癌结节的形成密切相关，但却与淋巴结转移无关。同时研究者推测Twist是由于癌症细胞侵袭脉管从而促进癌结节的转移形成。Koelzer等人的研究证实CD8i表达与癌结节相关。
而关于胃癌癌结节的起源，目前也仍无定论，Etoh等人的研究结果认为癌结节相对于淋巴结转移，可能更类似于腹膜转移，但同时由于带有癌结节的胃癌病人具有较长的生存时间，研究者认为癌结节与腹膜转移也应该区别看待。
二、癌结节与胃肠癌预后
多项研究指出癌结节与胃肠癌病人的预后不良密切相关。Ueno等的研究指出结直肠癌病人中癌结节阳性为独立预后因素，且癌结节大于12mm的病人较癌结节小于3mm的病人预后更差。此外，也有研究指出癌结节光滑的病人较癌结节不规则的病人拥有更佳的预后。值得注意的是，近期Nagtegaal等发表的一篇系统综述和荟萃分析为癌结节在结直肠癌中的预后价值提供了重要证据。该系统综述纳入了17篇队列研究，结果指出所有结直肠癌病人平均癌结节阳性率为22%。此外，荟萃分析合并了单因素及多因素分析研究结果，指出癌结节阳性病人有更差的总生存时间、无病生存时间及疾病特异生存时间。同时合并的结果也指出癌结节阳性与淋巴结转移，外周血管浸润的发生显著相关。该研究团队进一步收集了纳入文献中4篇大型队列研究的原始数据证实癌结节阳性与淋巴结转移对肝转移、肺转移及腹腔转移具有更高的诊断价值。尽管最新指南仍是将癌结节阳性作为N1c分期处理，该系统综述及荟萃分析指出单纯把癌结节作为N1c分期将会使癌结节失去部分预后的价值。因此，该团队提议癌结节的数目应该被计入转移淋巴结的数目中去确定最后的N分期。
尽管第8版胃癌TNM分期仍未将胃癌癌结节作为预后的影响因素，但仍有研究指出癌结节在胃癌病人预后评估中的重要作用。我们的一项回顾性研究也同样指出在名进行了胃根治手术的病人中，有17.8%的病人存在癌结节，且癌结节阳性与肿瘤大小，Borrmanntype4胃癌，淋巴血管浸润，浸润深度和淋巴结转移等临床病理因素呈正相关。此外，多因素分析证实了癌结节阳性是病人预后不良的独立预后因素。基于上述研究结果，是否胃癌癌结节可以类比于结直肠癌癌结节作为预后的评估指标仍有待进一步探索。
三、癌结节与胃肠癌分期
正确的胃肠癌分期是制定合理的治疗方案和客观评价预后的前提。胃癌的TNM分期从第五版到第7版，癌结节的分期方案始未变，被计为转移淋巴结。但结直肠癌中癌结节对于分期的作用仍然存在争议。第7版TNM分期提出将癌结节认定为N1c期，N1c分级的病人预后相对与N0分级有明显差异，而与N1a，N1b分级预后相当，说明第7版TNM分期对于癌结节分期有一定的合理性。但是7版TNM分期忽视了结直肠癌癌结节与淋巴结转移共存的这一情况，而恰恰这部分病人存在预后不佳的表现。我们团队针对这一问题收集了名结直肠癌病人的病理信息，对处于T2-4N1-2M0的病人进行分层分析，发现T3N2bM0癌结节（+）和T4N2bM0癌结节（-/+）病人的预后比7版分期的预后要差，故提出应将这两组病人分入IV期。经过COX回归证实，这种分期方案比7版分期有更高的预后评估准确性。我们通过对名癌结节阳性的病人分析发现癌结节的数目也是影响预后的因素，癌结节数目大于1的病人生存时间明显小于癌结节数目等于1的病人。这些研究成果发表在年AnnSurg，并得到AJCC主席FrederickL.Greene教授为此文撰写了专题述评。同期，其他学者亦得出相似的结果，如Sahaf的研究认为在结肠癌病人中，癌结节不应该简单的被归类于T分期，而应该被视为M（+），因为癌结节阳性病人的预后较阴性病人较差，这样分级会提高对癌结节阳性病人的重视。Puppa的研究认为首先应该分析癌结节与其周围脉管的关系，依据其侵润的深度将其归纳入T分级或是N分级，如果无法判断与脉管的关系，则提示病人预后很差，将其纳入远处转移（M+）。然而，Nagayoshi等研究得出略有不同的结论，他认为只有在II期和III期结肠癌病人中少于4个转移淋巴结时，癌结节才对预后有不良影响，而转移淋巴结数目多于4个时，癌结节就不是独立的预后因素。同时，他们还认为癌结节可能是癌细胞经由淋巴管转移时但未到达首站淋巴结而产生的。针对结肠癌，我们还提出将癌结节整合进入pN分级，即将癌结节的数目计入转移淋巴结计数中，从而构建出新的N分级方案。新的分级分期方案对于预后的评估能力优于现行的第7版分期，同期国内外的两项研究支持此结论。其中，Ueno分析了从5版到7版，以及与我们研究一致的癌结节分级方案，认为将癌结节数目整合进pN分级的方案是最优。
综上所述，癌结节在胃肠癌分期中具有极其重大的临床意义，影响TNM分期和病人的预后，恰当的将癌结节纳入到TNM分期中，将提高对于病人预后预测的能力，从而提高病人生存时间。在未来的研究中，我们将联合多中心合作分析癌结节与预后的关系，同时利用分子生物学，通过高通量测序技术分析癌结节的基因型，进一步解释其发生发展的本质原因。