肠道菌群的组成和功能及其影响因素
供稿人：武志峰整理编辑：谢许茵
摘要
肠道菌群的失调已经证实与宿主多种疾病紧密相关。肠道菌群自出生后定植，不仅受到宿主遗传的影响，后天因素在塑造肠道菌群方面发挥了更大的效应。本文介绍了自出生起肠道菌群的建立、肠道菌群的生理功能及肠道菌群的影响因素，包括宿主遗传、饮食、年龄、性别和生活方式等。了解肠道菌群的功能及影响因素能深入理解个体肠道菌群间的差异，有利于更好的干预肠道菌群进行以及治疗相关疾病。
关键词：肠道菌群；组成；功能；影响因素
人体肠道是一个多元化的微生物生态系统，肠道微生物群是人体最大的微生物群，是人体重要的“微生物器官”,与免疫、营养、代谢等诸多生理功能紧密相关。它们维持着胃肠道的稳态并通过产生生物活性代谢物对宿主其他组织和器官发挥作用。健康机体肠道微生物与宿主共同构成了一个相对稳定的内环境，互利共生。
肠道菌群的失调已经被证明与消化系统疾病、代谢性疾病、免疫性疾病以及神经精神类疾病等密切相关。更好地了解肠道微生物的组成和结构及其影响因素，对于相关疾病的治疗越来越重要。
1.肠道菌群的建立和组成
胎儿在母体子宫内处于无菌的环境中，出生时肠道没有细菌定植(Estheretal,)。肠道菌群的定植始于出生，在出生后的几天内，肠道中的肠杆菌科、链球菌和葡萄球菌等兼性厌氧菌迅速定植。这些细菌逐渐消耗氧气并产生新的代谢物，为建立以双歧杆菌、梭状芽孢杆菌和类杆菌为主的严格厌氧菌群准备肠道环境(Adlerberthetal,)。当婴儿大约两岁时达到了与成人肠道菌群相似的结构。
新生婴儿肠道内的菌群是动态变化的。影响其肠道细菌组成的因素有很多，包括分娩方式（剖宫产或自然分娩）、喂养方式（母乳喂养或配方奶粉）、胎龄、抗生素、环境和母体健康状况等(Marquesetal,)。其中，配方奶粉喂养和剖宫产降低了婴儿肠道细菌多样性，主要是降低了肠道中类杆菌的丰度(Katrina,)。
正常人的肠道中，以梭菌纲为代表的厚壁菌门(Firmicutes)占主导地位，包括瘤胃球菌属、梭状芽孢杆菌属和真细菌属。以拟杆菌属为代表的拟杆菌门(Bacteroidetes)次之，包括外阴杆菌属、双歧杆菌属和脆弱杆菌属。此外是放线菌门(Actinobacteria)，以变形菌门(Proteobacteria)以及梭杆菌门(Fusobacteria)(MartinSela,)（表1）。厌氧菌是肠道中数量最多的菌群，兼性厌氧菌存在较少，主要包括包括大肠杆菌、乳酸杆菌和链球菌(Fukudaetal,)。
总的来说，健康的肠道菌群主要由厚壁菌门和拟杆菌门组成。其次是放线菌门。厚壁菌和拟杆菌的比例与机体的健康状况相关(Leyetal,)。个体间微生物群落的差异已经被广泛证明，根据肠道中的微生物群落的组成可以将个体划分为不同的肠型。基于宏基因组大数据分析，根据肠道微生物属水平的指示将肠道划分为三种肠型，并且不会受年龄、性别、文化背景和地理位置的影响。肠型1(ETB)以拟杆菌为指示类群；肠型2(ETP)由普氏菌驱动；肠型3(ETF)通过厚壁菌（主要是瘤胃球菌）的占比高低区分。对肠型分类的三种微生物的相对丰度在个体间存在最大的差异且它们的丰度互负相关(Costeaetal,)。
表1人类肠道菌群的主要细菌及其功能(MartinSela,)
2.肠道菌群的功能
2.1营养代谢
日常饮食中的碳水化合物、蛋白质和脂肪在体内不是被完全消化。逃逸初级消化的饮食中的营养素会作为微生物代谢的底物，产生发酵副产品影响宿主健康。肠道菌群对宿主机体生理学的大部分作用都与微生物代谢物有关(Lietal,)。
碳水化合物在体内经糖酵解途径最终形成丙酮酸，宿主肠道微生物可以发酵丙酮酸产生琥珀酸、乳酸和乙酰辅酶A，这些中间产物可以进一步代谢为短链脂肪酸(Shortchainfattyacids,SCFAs)(Oliphantetal,)。SCFAs可以调节多个系统的功能，如肠道、神经、内分泌和血液系统，在维持肠道健康、预防和改善包括癌症在内的多种非传染性疾病方面发挥了重要作用。
其中乙酸是宿主能量的重要来源，提供人体日总能量的约10%；丙酸经血液吸收后在肝脏中分解代谢，参与丙酮酸逆转化为葡萄糖的过程，同时可能抑制脂肪的合成；丁酸主要被上皮细胞利用,是上皮细胞的主要能量来源(Dalileetal,)。
肠道菌群分解氨基酸，可以脱氨生成羧酸和氨，或脱羧生成胺和二氧化碳(Nicolasetal,)。含硫氨基酸蛋氨酸和半胱氨酸经肠道微生物分解代谢产生硫化氢和甲硫醇(Portuneetal,)；芳香族氨基酸降解可以产生多种吲哚和酚类化合物，它们可以作为毒素或神经递质发挥作用(Gaoetal,)；碱性氨基酸在肠道微生物的作用下脱羧形成胺副产物(Puginetal,)，精氨酸转化为呱丁胺，谷氨酸脱氨生成4-氨基丁酸（GABA），组氨酸分解代谢产生组胺。
肠道微生物具有脂肪酶，能将甘油三酯和磷脂降解为极性头基和游离脂质。胃肠道的细菌如乳酸杆菌、肠球菌和梭状芽孢杆菌可以将甘油三酯还原为1,3-丙二醇，胆碱可以通过梭状芽孢杆菌代谢为三甲胺(Oliphantetal,)。
此外，研究表明，肠道微生物也参与分解饮食中摄入的各种多酚类物质。多酚类物质在肠道微生物的作用下去除糖基后，会被转化为活性化合物，最终被门静脉吸收，并传递到其他组织和器官，从而提供抗菌和其他代谢作用(Jandhyalaetal,)。
2.2屏障保护
肠道上皮屏障并不是一个静态的物理屏障，而是与肠道微生物和免疫细胞发生强烈的相互作用。自出生起，微生物群就开始在胃肠道中定植，并参与肠道屏障免疫。肠道微生物的组成影响免疫系统的发育，进而影响肠道屏障(Takiishietal,)。
早期菌群定植对建立肠道屏障免疫防御具有重要意义。与无菌小鼠相比，正常小鼠肠道表面积更大、肠绒毛更厚、肠蠕动频率更快(Jandhyalaetal,)。肠道微生物产生的代谢物SCFAs、色氨酸（TRP）代谢物、牛磺酸、乳酸、精胺和组胺，可以通过调节受体表达、激活转录因子、增加提供屏障保护的细胞因子的表达或直接调节肠上皮通透性的顶端连接蛋白来调节肠上皮的屏障功能(Nicolasetal,)。
大肠中抗菌的主要成分是抗菌蛋白（AMP），肠道微生物可以通过其代谢产物，通过模式识别受体机制诱导宿主产生AMP（抗菌肽、C型凝集素和防御素）(Salzmanetal,)，AMP可以破坏共生体和病原体的表面结构。肠道微生物群抗菌的另一个机制是通过诱导局部免疫球蛋白来控制致病菌株的过度生长。例如类杆菌等革兰氏阴性菌可以激活肠树突状细胞，诱导肠粘膜浆细胞表达分泌性IgA（sIgA）。sIgA覆盖肠道微生物群且很难被细菌蛋白酶降解(Garciaetal,)。
肠道中的乳酸杆菌可以产生乳酸，乳酸通过破坏细菌细胞壁的外膜来增强宿主溶菌酶的抗菌活性。此外，细菌代谢产物如SCFAs和石胆酸也通过组蛋白去乙酰化途径诱导了组织蛋白酶的表达，促进宿主抗菌肽的释放发挥了抗菌作用(Fukudaetal,)。
2.3免疫调节
肠道微生物及其代谢产物不仅是免疫稳定所必需的，而且还影响宿主对许多免疫介导疾病的易感性，无菌小鼠的淋巴发育不良说明了这一点。也有证据表明，肠道微生物在诱导IgA和维持肠道内各种T细胞群（包括调节性T细胞(Tregs)、T辅助细胞1(Th1)和17(Th17)细胞）的内环境稳定方面起着关键作用(Mazmanianetal,)。
肠道菌群代谢产物SCFAs可以通过调节免疫细胞趋化性、活性氧释放以及细胞因子释放而发挥抗炎作用，同时可以增强宿主对致病菌和病原体的防御能力。SCFAs通过HDAC抑制作用影响Treg细胞，促进结肠内稳态(Smithetal,)。此外，SCFAs对维持黏膜免疫也是必不可少的，SCFAs增强了肠上皮细胞的完整性，抑制致命毒素从肠腔进入全身循环(Rooksetal,)。
肠道微生物分解色氨酸产生含吲哚的代谢产物，通过激活调节免疫的配体门控转录因子芳香烃受体（AHR）来调节宿主免疫系统。TRP代谢产物对AHR的刺激在很大程度上提高了抗炎反应，有助于维持宿主-肠道微生物的稳态。
此外，肠道微生物的许多其他代谢物也与免疫系统相关。肠道中的胆汁酸可以调节肠道黏膜免疫细胞，保护肠上皮细胞并对艰难梭菌等病原体有抵抗力(Hangetal,)。脆弱拟杆菌的荚膜成分—多糖A（PSA）也具有免疫调节作用，可诱导Treg产生IL-10，促进抗炎免疫应答(Denizetal,)。多胺（腐胺、亚精胺和精胺）可以抑制抗肿瘤免疫反应。多胺代谢在调节免疫中起着中心作用，其失调可能导致结直肠癌、皮肤癌以及乳腺癌等(Rooksetal,)。
3.肠道菌群的影响因素
肠道菌群的组成受到许多因素的影响，饮食、运动、作息等日常生活方式，宿主的年龄性别、宿主遗传以及服用抗生素、微生态制剂等均能改变肠道菌群使其朝着不同的方向发展（图1）。研究影响肠道菌群的因素，对维持肠道生态平衡和人体健康、利用肠道菌群改善人体健康具有重要意义。
表1人类肠道菌群的主要细菌及其功能(MartinSela,)
3.1饮食
饮食是影响肠道微生物多样性的重要因素之一。以往的饮食干预研究揭示了饮食变化对肠道微生物群不同方面的影响程度。
首先是肠道微生物群会对饮食变化作出迅速反应。研究表明，改变饮食结构后，肠道微生物群会在1-2天内迅速变化(Davidetal,)。尽管肠道菌群在短期内发生快速变化，但长期饮食习惯仍是决定个体肠道微生物群组成的主导力量(SonnenburgB?Ckhed,)。尽管在饮食干预24小时内可观测到肠道微生物群的变化，短期的饮食干预并未能改变其主要组成特征，长期的饮食模式与肠道微生物群组成特征有关。由于肠道微生物群的个体化性质，饮食的特殊变化可能对不同的人产生高度可变的影响(Johnsonetal,)。
不同的饮食模式会对肠道菌群的组成和结构有不同的影响，进而影响相关疾病。高纤维饮食可增加菌群多样性、使普氏菌富集、增加SCFA以及减少相关代谢病(Christensenetal,)；高脂饮食会导致厚壁菌门、变形菌门及疣微菌门显著增加，而拟杆菌门显著减少，并且增加肠道通透性(Bisanzetal,)；地中海饮食导致宿主厚壁菌和拟杆菌的比值（F/B）降低，双歧杆菌与大肠杆菌的比例升高(Izaskunetal,)；素食会导致拟杆菌和普氏杆菌比例增高以及球形梭状芽胞杆菌的比例降低(Moraesetal,;Oriachetal,)。
总的来说，不同的饮食模式和饮食结构改变肠道菌群的组成和结构，从而改变微生物的代谢产物，对宿主产生有利或有害的影响。饮食、肠道微生物群和宿主健康之间的密切关系表明，我们可以通过调节饮食来改善健康。基于肠道菌群的个性化营养，除了在治疗相关疾病中发挥作用，在健康人群中也可作为改善机体健康状态和预防疾病的有效手段。
3.2年龄和性别
宿主的年龄和性别对肠道微生物的组成也有影响。虽然肠道菌群多样性最显著的变化发生在儿童期，但在成年期也有菌群变化的发现。
研究表明，从出生到成年，宿主年龄与肠道微生物α多样性呈正相关(Contrerasetal,)。一项对多个国家名受试者年龄和性别对肠道菌群的影响研究结果表明，年轻人菌群的α多样性与年龄呈正相关，40岁后趋于稳定(Delaetal,)。中年和七旬老人之间菌群α多样性没有显著差异，70岁后，随着年龄的增长，肠道菌群会继续发生变化，百岁老人的肠道菌群α多样性高于中年人(Odamakietal,)。另一项研究表明，随着年龄的增长，个体逐渐获得疾病相关的菌群特征，并逐渐丢失健康相关的菌群特征(Ghoshetal,)（图1）。
此外，肠道菌群的多样性与性别也有关。多个研究报告了雌雄小鼠之间肠道菌群多样性的差异，这些差异与特定疾病在不同性别之间的不同发病率相关(Delaetal,)。雌性小鼠在青春期表现出菌群α多样性的显著增加；在青春期后肠道菌群则会依性别而变得不同，性腺切除术会导致肠道菌群发生改变，这些研究说明性类固醇激素水平可能驱动了肠道菌群的性别差异(Thackray,)。在人类中，女性成年后肠道微生物群相比男性更为多样化，在40岁左右时，两种性别的肠道微生物群达到相同水平(Delaetal,)。
图2健康、疾病和衰老的人类肠道菌群组成(ClaireDavid,)
3.3遗传因素
肠道微生物群是环境因素与宿主遗传互作的结果，也会受到遗传因素的影响。尽管肠道微生物群在不同个体之间的多样性有显著差异，但研究表明，同一个家庭的成员与无关个体相比拥有更多相似的肠道微生物群(Goodrichetal,)；饲养在一起的亲本相同的老鼠比亲本不同的老鼠拥有更相似的微生物群(Marquesetal,)，这些现象都表明肠道菌群组成与遗传信息相关。Goodrich等人的研究比较了从对英国双胞胎的粪便样品中的菌群，鉴定出许多分类群的丰度受宿主遗传因素的影响，双胞胎的肠道菌群与无关个体相比更为相似，且同卵双胞胎比异卵双胞胎更相似。遗传性最高的分类群是克氏菌科(Christensenellaceae)，它能与其他可遗传细菌和产甲烷古细菌形成了共生网络，因此推测宿主基因可能是通过影响代谢而塑造肠道菌群的组成(Goodrichetal,)。宿主遗传学在决定人类肠道微生物组分中起着重要作用，一些细菌分类群的遗传力高达0.39。
为了确定人类基因组中的特定变异是否与肠道微生物丰度相关，Davenport等人用了全基因组关联分析（GWAS）方法首次揭示了宿主基因在维持肠道微生物组分中的作用。最终确定了至少8个细菌类群的丰度与人类基因组的遗传变异显著相关。该研究还鉴定了与艾克曼菌属(Akkermansia)丰度水平相关的单核苷酸多态性，这些SNP位于PLD1基因的内含子和非翻译区域（UTR）中，该基因被认为在信号转导和亚细胞运输中起作用(Davenportetal,)。此外，研究表明，艾克曼菌属的丰度有助于抑制小鼠肥胖，这可能是基因变异影响宿主肥胖的机制。
此外，宿主基因变异可能通过多种机制，如免疫系统相互作用、代谢途径、能量消耗和嗅觉受体活性来控制肠道微生物的丰度。宿主的遗传变异可能在许多组织中起作用，以直接（大脑中产生的激素影响肠道中的细菌）或间接（肝脏加工的微生物副产物）的方式影响肠道中的细菌组成。例如：胃和肠中的宿主变异会影响Faecalibacterium的丰度。
识别宿主遗传和肠道微生物群之间的联系，并探索它们之间的相互作用，可以深入了解微生物群在复杂疾病中的作用，并推动治疗方法的发展。
3.4抗生素
抗生素自问世以来，帮助人们治愈和控制了许多细菌性疾病。然而，抗生素的使用对肠道菌群由非常大的影响。研究表明，短期使用抗生素可能造成肠道菌群的长期紊乱，进而导致疾病的发生或加剧。抗生素的使用使宿主菌群分类丰富度降低，同时耐药基因显著上调，甚至对未给药的药物类别也有影响，这种情况可能持续很久(Langeetal,)。
抗生素治疗后受影响的肠菌在门水平上主要是放线菌、拟杆菌、厚壁菌和变形菌，属水平分别是双歧杆菌、拟杆菌、粪杆菌以及大肠杆菌。使用氟喹诺酮类药物（如环丙沙星）治疗可导致需氧革兰氏阴性杆菌大量减少，而革兰氏阳性菌和酵母菌没有相关的代偿定植。口服万古霉素可显著减少几种肠球菌，包括梭状芽孢杆菌、双歧杆菌和拟杆菌，但可促进不敏感肠球菌、某些乳酸杆菌科和潜在致病性肠杆菌科的生长。头孢菌素，如头孢曲松，对肠杆菌科有严重的消耗作用，但有助于肠球菌和念珠菌的过度生长以及艰难梭菌感染。口服甲硝唑可导致乳酸杆菌的数量增加，甲硝唑与克拉霉素联合使用，可促进耐肠球菌和大环内酯革兰氏阴性菌的生长，同时大肠杆菌、双歧杆菌、梭菌和类杆菌的数量减少(Ferreretal,)。
3.5生活方式
人类肠道菌群结构受现代化水平、生活方式的影响。Campbell通过对比人、圈养黑猩猩及大猩猩、野生黑猩猩及大猩猩的肠道菌群，发现相比于地理因素，肠道菌群的分类群组成更多地受到宿主生活方式的影响(Campbelletal,)。随着生活方式的转变，肠道菌群类型的转变可在一个人群世代内发生。还有研究表明现代化程度会影响人的肠道菌群结构，比较喜马拉雅地区的四个部族和美国人的肠道菌群差异，表明肠道菌群受到生活方式以及水源的影响，工业化可能加剧了肠道菌群的差异性(Jhaetal,)。
此外，运动也与与肠道菌群的组成和结构相关，规律适度的运动可以改善肠道微生态。多相对专业运动员的研究中，发现肠道菌群多样性和丰度相较普通人增加，多运动也会促进生理和代谢健康(Bartonetal,)，可以使厚壁菌门/拟杆菌门得比值降低，从而改善高脂饮食诱导的肠道菌群失调和骨骼肌损伤(McCabeetal,)。
昼夜节律紊乱也会导致宿主肠道微生物群失调，尤其是当与高脂饮食等不健康饮食或饮酒结合时，微生物群的变化特征是促炎菌群增多，抗炎及产丁酸菌群减少(Voigtetal,)。肠道微生物群也有其节律，小鼠中大约20%的肠道菌群在相对丰度和活性方面表现出昼夜波动，其中雌性小鼠菌群的节律强于雄性小鼠，这种肠道菌群的节律是进食时间、饮食组成和宿主的生物钟所控制的(Voigtetal,)（图3）。
图3肠道菌群昼夜节律的调节因素(Voigtetal,)
4.小结
肠道菌群是环境因素（后天因素）和宿主遗传（先天因素）相互作用的结果，环境，宿主遗传和肠道微生物组的相互作用是维持肠道内的稳态的关键，改变三者的相互作用或者破坏其中一个都会导致宿主疾病的发生和发展。相比先天因素，后天因素对肠道菌群的影响效应更大。
肠道菌群已被证实与宿主的多种疾病相关，所以，健康的生活方式和饮食对维持肠道稳态和宿主健康是十分重要的。随着模式动物（如无菌动物、基因工程动物等）以及相关组学（宏基因组、代谢组等）的发展，肠道菌群的影响因素及它们之间的相互作用将更好地被诠释。根据其影响机制，利用科学方法干预可以维持肠道菌群的稳定，优化肠道菌群的结构，也可以对相关疾病的治疗以及机体健康的维持提供更好的策略。
Reference：
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lAdlerberthI,WoldA.EstablishmentofthegutmicrobiotainWesterninfants[J].ActaPeadiatricaPromotingChildHealth,,98(2):-.
lBarton,Wiley,Penney,NicholasC,Cronin,Owen,etal.Themicrobiomeofprofessionalathletesdiffersfromthatofmoresedentarysubjectsin