炎症性肠病患者发生癌变的风险是正常人群的2~5倍，随着病程的延长其癌变的累积风险逐渐增加。白光内镜结合随机活检是癌变筛查的通用方法，染色内镜结合靶向活检可以减少活检块数，增加不典型增生和癌变的检出率。多数研究认为，5-氨基水杨酸可以降低癌变风险，但仍有争议，而免疫抑制剂、熊去氧胆酸等其他药物预防癌变的风险并不确切。
炎症性肠病(inflammatoryboweldisease，IBD)是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，UC)和克罗恩病(crohn’sdisease，CD)。在欧美等西方国家，IBD患病率为0.4%。IBD近年来的发病率在逐步上升。我国目前仍缺乏详细的流行病学调查数据，但从就诊情况来看IBD患病人数在逐年增加。
结直肠癌是IBD的严重并发症，也是IBD患者死亡的主要原因之一。UC和累及结肠的CD的癌变机制与散发性的结肠癌不同，可能与结肠黏膜长期的慢性炎症刺激引起DNA损伤激活原癌基因表达有关，癌变发生的早期即观察到p53功能的缺失。除此之外，疾病本身引起的肠道微生态的改变以及免疫抑制药物的应用也同样增加了癌变的风险。结直肠癌家族史、累及广泛结肠、病程超过8年、疾病严重程度较高、伴有原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis，PSC)等是IBD患者发生癌变的危险因素。IBD患者结直肠癌的发生率是普通人群的2~5倍，UC患者在10年、20年和30年发生结直肠癌变的累积风险分别为0.4%~1.5%，1.1%~5.4%，2.1%~10.8%，CD发生癌变的累积风险与之类似，Meta分析合并后的结果显示，CD的10年、20年和30年的癌变发生率可达2.9%，5.6%和8.3%。随着对长病程IBD患者结肠镜筛查项目的推广和5-氨基水杨酸(5-aminosalicylate，5-ASA)等抗炎药物的广泛应用，近年来的研究和荟萃分析显示IBD患者癌变发生率较前有所降低。笔者对炎症性肠病癌变的内镜筛查及化学预防阐述如下。
1IBD癌变的流行病学特点
IBD相关的结直肠癌变发生率仍有争议，不同国家、地区和研究时间均有所不同，癌变的发生率可能正逐年降低。年，Eaden等对项研究进行了荟萃分析，结果显示结直肠癌在UC患者中的总体发病比例为3.7%，并且与病程长短、累及肠段长度等危险因素密切相关。UC病史10年、20年和30年的累积癌变风险分别为1.6%、8.3%和18.4%，而在相应的普通人群中散发结直肠癌发病率约为5%。后续有几项研究也得出了同样的结论。亚洲地区也得到了与西方国家类似的结果：年，一项韩国的研究显示，结直肠癌变发生率为0.37%，10年、20年和30年的累积结直肠癌风险为0.7%、7.9%和33.2%，其20年和30年的累积癌变风险比同期西方国家的要高，可能与西方国家较高的结直肠癌筛查意识、化学预防药物的应用、定期结肠镜筛查和及时手术有关。
CD的癌变研究相对较少，CD患者发生癌变的风险与UC类似，大约是健康人群的2.5~4.5倍。年，Canavan等的Meta分析纳入12项临床研究，结果显示，CD患者10年、20年和30年的累积癌变风险分别为2.9%、5.6%和8.3%。年一项研究显示CD的总体癌变率为3.62%，与UC类似。但是也有早期的部分研究结果显示CD与结直肠癌没有明显的关系，研究者认为这可能与其随访病程不够长以及较高比例行预防性全结肠切除有关。
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IBD癌变的内镜监测方式及策略
通过结肠镜检查早期发现和处理IBD患者的癌前病变是降低癌变风险最重要的方式。年更新的系统综述对5项观察性研究进行了Meta分析，证实结肠镜筛查和监测不仅能够显著降低患者的癌变风险和结直肠癌相关的死亡率，还可以提高早期发现结直肠癌的能力，接受内镜监测组患者和无内镜监测组患者死亡率的OR值为0.36(P=0.)，发生结肠癌的OR值为0.58(P=0.)，其中结肠癌为早期结肠癌的OR值为5.40(P=0.)。
2.1白光内镜下随机活检策略
近30年来，结肠镜退镜过程每隔10cm在结肠黏膜四象限随机活检已经成为了IBD结直肠癌筛查的共识。各国的指南在患者开始筛查时间、随访间期、活检块数等方面进行了建议，主要总结为以下内容：(1)推荐在疾病发生8~10年即开始接受结肠镜筛查项目。(2)美国胃肠病学院(AmericanCollegeofGastroenterology，ACG)和美国胃肠病学会(AmericanGastroenterologyAssociation，AGA)均建议结肠镜筛查的随访间期设定在1~3年，英国胃肠病学会(BritishSocietyofGastroenterology，BSG)和欧洲克罗恩和结肠炎组织(EuropeanCrohnsandColitisOrganization，ECCO)的指南对患者进行了危险度分层，广泛结肠型病变、结肠狭窄、伴有PSC、结直肠癌家族史、结肠异型增生个人史和严重的病史较长的结肠炎症等危险因素被应用于IBD癌变的危险分层中。对于低风险、中等风险和高风险其推荐的随访间期分别为5年、2~3年和1年。(3)结肠镜退镜过程中，每隔10cm在结肠黏膜四象限随机活检，可疑病变部位也需要取活检，至少留取33块活检标本。尽管几乎所有的指南都推荐退镜过程每隔10cm在肠腔四象限随机活检，但是这一操作发现不典型增生的阳性率并不高。随机活检所采集到的标本仅占全部肠腔表面的0.03%，每块活检标本仅有2块以下是阳性结果。研究还发现这种活检策略并不降低病死率和成本效益比。在实际的临床实践中，这一随访策略的实施推广程度并不够令人满意，一项来自荷兰的研究显示仅有27%的医师会按照推荐策略获取超过33块活检标本，另一项调查显示超过50%的医师的取材少于10块活检。
2.2染色内镜在IBD癌变随访中的价值
随着内镜技术的进步，利用染色内镜进行靶向活检监测IBD癌变逐步得到认可，多项横断面研究结果显示，在检出结肠不典型增生的效能上，与随机活检策略相比，染色内镜可以增加2~3倍的检出率。年，Kiesslich等发表了一项对比白光内镜随机活检和染色内镜靶向活检检出IBD癌变效能的随机对照研究，在疾病程度等基线一致的情况下，染色内镜组不仅减少了活检块数，还发现了更多的上皮内瘤变病变(32例对10例)。年Picco等对比了75例IBD患者的染色内镜和白光内镜监测效能，发现染色内镜的检出率高于白光内镜(21%对8%，P=0.)。的一项研究显示，高清白光结合染色内镜的检出率显著高于单用白光内镜(26%对12%)。年发布的SCENIC国际共识意见得到了美国、加拿大、欧洲和亚洲等胃肠病学会的认可和支持，其特点在于推荐应用染色内镜监测随访IBD患者癌变情况。年ASGE发表的指南推荐应用染色内镜用于IBD癌变的监测，仅在不能实行染色内镜时才采用白光内镜的随机活检策略。但是染色内镜也有相应的问题存在：Gasia等研究显示染色内镜的癌变检出率没有优于白光内镜。染色内镜存在学习曲线，有经验的内镜医师在提高癌变的检出率上十分重要，医院作为首选。此外，染色内镜作用有限不能发现浸润癌，与病理活检相比容易造成低估病变的严重程度，另外染色内镜不能用于肠道准备差的患者。
2.3高级内镜在癌变随访中的应用现状
窄带成像(narrowbandimaging，NBI)等电子染色内镜可以观察到黏膜表面的血管情况，共聚焦显微内镜可以将黏膜放大倍达到光学活检的目的，通过这些高级内镜靶向活检在IBD癌变筛查中可以减少活检块数，有可能提高不典型增生的检出率。早期的几项小规模研究显示NBI结合靶向活检检出癌变的效能略低于白光内镜伴随机活检，依据这几项有限的临床证据，SCENIC共识不推荐应用NBI筛查替代白光内镜结合随机活检来监测IBD癌变情况。但是近年来随着NBI设备的改进，越来越多的研究结果显示NBI结合靶向活检能够达到染色内镜和白光内镜伴随机活检的检出效能。年一项Meta分析显示NBI结合靶向活检在癌变检出率上与白光内镜结合随机活检方面差异无统计学意义。年一项Meta分析里的研究也得出了同样的结果，NBI和白光内镜的检出率分别为(21.2%对21.5%，P=0.)。有关共聚焦显微内镜的相关研究较少，仅有一项研究结果显示结合共聚焦和染色内镜的靶向活检比单独应用白光内镜可以增加4.7倍的瘤变检出率，其推广应用仍需要更大规模的临床研究的证实。
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IBD癌变的化学预防
化学预防已经被证实可降低普通人群中腺瘤的发生率和癌变的风险，5-ASA、免疫抑制剂、肿瘤还似因子-α(TNF-α)单抗和熊去氧胆酸等药物有可能降低IBD患者发生癌变的风险，但是由于缺乏相应的前瞻性大规模研究，其在IBD患者中的作用仍不确切。
反复的慢性炎症是引起IBD发生癌变的主要原因，5-ASA、免疫抑制剂和TNF-α单抗是治疗IBD和减轻炎症的主要药物。5-ASA能否降低IBD癌变风险仍有争议，多项研究结果显示5-ASA对IBD癌变具有保护作用，年发表于APT的一项Meta分析结果也认为5-ASA能够降低UC患者的结肠癌风险，但是对CD患者没有效果。与之相反，部分研究结果显示5-ASA并不能起到预防IBD癌变的作用。免疫抑制剂和TNF-α单抗预防癌变的研究较少，能否达到预防IBD癌变的效果还需要进一步研究。
结肠胆汁酸浓度升高有可能引起结肠癌发生，熊去氧胆酸可能通过降低结直肠胆汁酸浓度减少癌变的发生。早期一项事后分析的研究显示，应用熊去氧胆酸组不典型增生和癌变的发生率降低74%。但是最近另一项回顾性研究显示长期大剂量应用熊去氧胆酸反而增加了UC合并PSC患者结直肠瘤变的发生。有关熊去氧胆酸的大部分研究都是在UC合并PSC患者中进行的，其在不合并PSC的UC患者中的疗效尚不确切。
综上，IBD患者的癌变发生率高于普通人群，也是导致患者死亡的主要原因之一。通过结肠镜筛查项目可以有效降低IBD癌变的发生率，病史超过8年的患者均应该开始规律结肠镜筛查。染色内镜结合靶向活检可以减少活检块数，增加不典型增生和癌变的检出率，新指南推荐有条件的医疗机构应用染色内镜进行结肠镜筛查。5-ASA等抗炎药物能否降低IBD癌变的发生仍有争议，经济条件允许的患者可以长期规律应用。
文章摘自：李延青炎症性肠病癌变的内镜筛查及化学预防《中国实用内科杂志》.38（9）：-.
作者：李医院消化内科