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年9月美国康奈尔大学免疫学学者GregoryF.Sonnenberg于Cell发表研究型文章DysregulationofILC3sunleashesprogressionandimmunotherapyresistanceincoloncancer，其研究表明ILC3s和T细胞之间通过II类主要组织相容性复合体(MHCII)进行对话对于支持微生物群定植是必要的，这些微生物群随后在肠道和肿瘤微环境中诱导1型免疫。
哺乳动物和微生物之间的相互作用对癌症产生了深远的影响。例如，几种慢性感染与癌症的发展直接相关。这是通过许多详细描述的机制发生的，疫苗接种是预防这些感染相关癌症的重要方法。相比之下，哺乳动物不断被数以万亿计的通常有益的微生物定植，称为微生物群，它们也对癌症产生重大影响，但其发生的机制仍知之甚少。
与癌症的一个重要联系是微生物群调节免疫系统和促进慢性炎症的能力.这可以在疾病，如发生炎性肠病（IBD），这是与免疫耐受的损失相关的炎性免疫反应的发展针对肠道微生物群，以及结直肠癌(CRC)风险增加。然而，大多数CRC病例独立于IBD发展，但仍与炎症通路的大量依赖微生物群的参与直接相关，例如细胞因子白细胞介素(IL)-23和相关的T辅助(TH)17细胞反应。肠道中的恶性转化如何促进对微生物群的这些炎症反应仍然不清楚，而开发预防这种结果的新策略可能对CRC有益。
图1：ILC3s在人和小鼠CRC中失调
新出现的证据表明，微生物群也会显着影响肿瘤对治疗的反应，包括革命性的免疫检查点阻断。这些研究的具有启发性的数据表明，在小鼠模型中成功阻断检查点需要微生物群，此外，当转移到无菌或抗生素时，患者群体中特定微生物的组成或存在足以增强治疗效果。ABX)处理的受体小鼠。此外，最近的研究表明，粪便微生物群移植(FMT)可用作提高耐药性癌症患者对检查点阻断反应的一种方法。这些研究为个体癌症患者或肿瘤类型对检查点阻断疗法的可变反应提供了一种解释。特别是，CRC和其他胃肠道癌症对检查点封锁的反应非常差，显着的例外是具有高度微卫星不稳定性的肿瘤。这些研究在知识方面引发了许多根本性的空白，包括需要定义微生物群调节检查点阻断的机制、控制有益微生物定植的途径，以及这些发现与已知的CRC患者的相关性表现出微生物群失调和对检查点封锁的抵抗。
先天淋巴细胞(ILC)是最近受到重视的组织驻留先天淋巴细胞家族，它们在调节哺乳动物身体粘膜屏障表面的宿主-微生物相互作用中起关键作用。特别是，第3组ILC(ILC3)是TH17细胞的先天对应物，表达视黄酸相关孤儿受体γt(RORγt)，在肠道中富集，并通过产生细胞因子（如IL）来调节与微生物群的相互作用-17和IL-22。ILC3s在调节通过与T细胞的直接细胞相互作用获得适应性免疫。CCR6+淋巴组织诱导剂(LTi)样ILC3子集表达主要组织相容性复合物II类(MHCII)，并具有加工和呈递抗原给CD4T细胞的潜力。MHCII+ILC3s抑制微生物群特异性效应CD4T细胞反应并预防肠道炎症。此外，翻译的分析显示ILC3s或效应子功能显着地与IBD的个体的发炎的肠减少，该过程部分由促炎刺激和转化为第1组ILC(ILC1)表型驱动.
图S1：来自癌变或发炎肠道的ILC3表现出独特的表型
迄今为止的早期研究报告称，ILC3s主要通过细胞因子的产生浸润肿瘤并影响癌症。相反，其他报告表明ILC3s诱导淋巴样新生，促进脉管系统变化或保护免受基因毒性应激。其中许多研究必须使用缺乏适应性免疫的小鼠进行，这引发了关于ILC3和适应性免疫之间的串扰在癌症中是否也很重要的问题。在这项研究中，研究人员假设ILC3s参与适应性免疫的调节、宿主-微生物群相互作用的控制以及CRC背景下肿瘤的进展或治疗反应。
ILC3在宿主微生物群稳态中发挥着关键作用，但它们在癌症中的作用仍然难以捉摸。研究人员的研究表明，在CRC患者的肿瘤微环境和CRC小鼠模型中，ILC3s发生了根本性的改变。ILC3的这种损伤与向ILC1s或ex-ILC3s的过渡状态增加有关，最近有报道称其由IL-23和转化生长因子β(TGF-β)驱动，两个CRC中丰富的细胞因子。因此，尽管ILC3浸润肿瘤并定位在三级淋巴结构中，但CRC的固有发展将这些群体重新导向ILC1表型。在IBD中也报道了类似的发现，其中ILC3s的损伤可能有助于炎症环境的发展。
研究人员发现人类结肠肿瘤的特征是ILC3s显着减少、T细胞严重失衡、TH17细胞伴随增加以及TH1细胞相对于邻近粘膜显着减少，表明CRC进展是与肠道先天免疫和适应性免疫之间的对话受损有关。研究人员之前报道了抗原呈递ILC3s限制肠道中微生物群特异性TH17细胞的直接联系，现在研究人员提供了新数据，证明抗原呈递ILC3s的损伤间接限制?^h肠道中的1细胞和1型免疫。后一种途径涉及微生物群组成的T细胞依赖性转变，这随后降低了微生物群相对于来自健康肠道的微生物群支持TH1细胞和CD8T细胞介导的1型免疫的能力。这些微生物群的组成变化发生在IBD患者中，足以将改变的1型免疫转移到野生型受体小鼠。这与之前的报道一致，即特定的微生物群落足以促进1型免疫反应，研究人员的数据提供证据表明MHCII+ILC3s和CD4T细胞之间的对话对于维持微生物群的这种功能很重要。
图2：CRC中的ILC3s对ILC1s表现出更高的可塑性
小鼠中ILC3特异性MHCII的缺失也会导致对侵袭性和扁平结肠肿瘤发展的易感性增加，这表明MHCII+ILC3s是预防肠道炎症和癌症转变的关键调节剂。升高的TH17细胞和1型免疫缺陷与CRC进展有关并与不良的临床结果相关。因此，这种侵袭性肿瘤表型很可能是由加剧的TH共同驱动的。17细胞反应和受损的1型免疫。此外，缺乏ILC3特异性MHCII的小鼠的肿瘤表型也反映了患有结肠炎相关癌症(CAC)的人类的肿瘤表型。CAC在分子上是不同的，通常在边缘不清晰的扁平发育不良和伴随炎症的领域中发展，从而使内镜检测和切除具有挑战性。研究人员的结果表明，MHCII+ILC3s、T细胞和微生物群之间对话的中断是一种以前未被意识到的驱动侵袭性CAC的机制，并进一步提供了一种新的模型来研究这种侵袭性疾病。
革命性的检查点阻断免疫疗法是对抗癌症的重要方法，但患者之间的反应性仍然高度异质。CRC和其他胃肠道癌症表现出较差的反应性，最近的一项研究报告只有11%的错配修复熟练肿瘤对检查点封锁有反应。肠道微生物群的变化可以解释这些不同的治疗反应，因为不同的成分与某些癌症患者的成功或失败有关，而FMT足以将这些表型转移到小鼠身上。FMT也有可能打破黑色素瘤癌症患者的免疫疗法耐药性，并且通常1型免疫反应是治疗反应的最佳预测指标之一。研究人员的数据表明，受损的ILC3和肠道炎症足以以无法促进抗肿瘤1型免疫的方式塑造微生物群，而是导致对检查点封锁的抵抗。这些结果表明MHCII+ILC3s可以作为守门人来限制这些环境中的微生物变化，并随后支持1型免疫反应，揭示了一种防止检查点封锁抵抗的新途径。这也表明ILC3s的固有减少引发了炎症和微生物变化，从而驱动了对CRC中检查点阻断的抵抗。
图3：ILC3s与CRC中的T细胞不平衡，这些相互作用的破坏会损害依赖微生物群的1型免疫
目前尚不完全确定微生物群如何影响治疗反应，因此限制了预测或预防耐药性的潜力。研究人员发现ILC3受损和肠道炎症的患者在拟杆菌中表现出不同的微生物特征显着追踪抗PD-1免疫疗法耐药性的物种。这些发现对IBD患者的管理和检查点阻断在胃肠道癌症中的应用都有影响。例如，研究人员的研究结果表明，支持ILC3、限制肠道炎症或操纵微生物群可能是增强CRC患者1型免疫的关键，从而限制肿瘤进展并提高对检查点封锁的反应。这些结果对研究人员理解多种癌症类型中的ILC3和宿主-微生物群相互作用也具广泛的意义，并将为有针对性的方法来操纵这些途径以改善癌症治疗铺平道路。
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