大家早安，今天的文献速递内容是昨天提到的全身化疗与化疗联合射频消融治疗结直肠癌肝转移的临床随机对照研究，今天早晨我阅读了这个欧洲多中心随机对照前瞻性研究的全文，收获很大，分享给大家。
局部治疗不可切除的结直肠肝转移：II期随机试验的结果
摘要
背景：
不可切除结直肠癌肝转移常采用肿瘤消融术。然而，还没有前瞻性随机研究中来证实其生存益处。在这里，我们研究了这种积极治疗方法的长期效果。
方法：
在这项随机二期试验中，例不可切除结直肠癌肝转移（n10，无肝外疾病）患者接受了单独的系统治疗或全身治疗加上射频消融术±切除的积极局部治疗。在此之前，我们报告主要终点（30个月总生存率[OS]38%）已达到。我们现在报告长期操作系统的结果。所有的统计测试都是双向的。分析是根据治疗意图进行的。
结果：
在中位随访9.7年时，例患者中有92例（77.3%）死亡：联合治疗组60例中有39例死亡（65.0%），单纯化疗组59例中有53例死亡（89.8%）。几乎所有患者都死于进行性疾病（联合治疗组35例，单纯化疗组49例）。OS在联合治疗组有统计学显著性优势（风险比[HR]=0.58，95%置信区间[CI]=0.38-0.88，P=0.01）。三年、五年和八年OS在联合治疗组分别为56.9%（95%CI43.3%-68.5%）、43.1%（95%CI30.3%-55.3%）、35.9%（95%CI23.8%-48.2%），单纯化疗组分别为55.2%（95%CI41.6%-66.9%）、30.3%(95%CI=19.0%-42.4%)、8.9%(95%CI=3.3%-18.1%)。联合治疗组的中位OS为45.6个月（95%CI30.3-67.8个月），而全身治疗组为40.5个月（95%CI27.5-47.7个月）。
结论：
这项II期试验是首次随机研究，证明积极的局部治疗可以延长不可切除结直肠癌肝转移患者的OS。
研究方法
研究设计和患者
不可切除结直肠癌肝转移有限的患者被随机分配到单独的全身化疗（标准组）或全身化疗加上RFA±切除（实验组）的局部治疗。第二阶段研究的主要终点是联合治疗组30个月的OS率高于38%。采用fleming设计，实验组76例患者在30个月OS率为53%和90%功率的替代假设下拒绝接受38%或更低的30个月OS率，采用I型误差为10%的单侧试验。
次要终点是无进展生存率（PFS）、总生存率（OS）和健康相关生活质量。从年4月开始，患者从欧洲22个中心招募。年6月，由于医师对治疗方式的偏好，实验组有60名患者，对照组有59名患者，因此该试验提前结束。
结果
与全身化疗组中的患者相比，联合治疗组中的患者具有统计学上显着更长的OS（HR=0.58,95％CI=0.38至0.88，P=.01）（图2）。
图2.Kaplan-Meier曲线：单用全身化疗或联合全身化疗加上射频消融术的局部积极治疗不可切除结直肠癌肝转移患者的总生存率比较（p=.01）。采用双侧对数秩检验计算P值。
三年、五年和八年OS在联合治疗组分别为56.9%（95%CI43.3%-68.5%）、43.1%（95%CI30.3%-55.3%）、35.9%（95%CI23.8%-48.2%），单纯化疗组分别为55.2%（95%CI41.6%-66.9%）、30.3%(95%CI=19.0%-42.4%)、8.9%(95%CI=3.3%-18.1%)。联合治疗组的中位OS为45.6个月（95%CI30.3-67.8个月），而全身治疗组为40.5个月（95%CI27.5-47.7个月）。
如先前报道，与全身化疗组相比，联合治疗组的PFS在统计学上显著延长（HR=0.57,95％CI=0.38-0.85，P=.）（图3）。中位PFS从9.9个月（95％CI=9.1-12.9个月）改善至16.8个月（95％CI=11.0-21.9个月）。
图3.无法切除的结直肠肝转移患者的无进展生存期的Kaplan-Meier曲线，单独使用全身化疗与全身化疗联合积极射频消融局部治疗±切除对比（P=.）。使用双侧对数秩检验计算P值。
在这一长期随访后，联合治疗组中的45名患者复发性疾病或死亡，而全身化疗组中有57名患者。在联合治疗组中，除了三名失访的患者没有进展，另外还有12名患者没有再次复发或死亡，这12名患者的最低随访时间为7.9年。在全身治疗组中，一名患者在没有进展的情况下失访，只有一名患者在随访10.8年后没有任何进展。
联合治疗组的3年、5年和8年PFS率分别为27.7%（95%CI=16.9%=39.5%）、24.2%（95%CI=14.1%-35.7%）和22.3%（95%CI=12.7%-33.7%）。在全身化疗组中，3年、5年和8年的PFS率分别为11.9%（95%CI=5.2%-21.5%）、5.9%（95%CI=1.6%-14.4%）和2.0%（95%CI=0.2%-9.0%）。在病情进展的患者中，在最后一次随访中，联合治疗组和全身化疗组分别有6名和3名患者仍然活着。在全身化疗组，6名转移灶不可切除经全身化疗后转化为可切除并外科切除后的患者均出现复发。
在没有肝脏进展的情况下死亡被认为是唯一的竞争风险的情况下，1年、3年和5年的肝脏进展累积发生率在联合治疗组分别为31.0%（95%CI=19.1%-42.9%）、58.6%（95%CI=45.9%-71.3%）和62.1%（95%CI=49.6%-74.6%），而全身化疗组为51.7%（95%CI=38.9%-64.6%）、86.2%（95%CI=77.3%-95.1%）和88.2%（95%CI=79.8%-96.6%）（P0.）（图4）。
图4.全身化疗与全身化疗联合射频消融±切除局部治疗后无法切除的结直肠肝转移患者的肝脏进展累积发生率比较（P.）。使用双面灰度测试计算P值。
一年，三年和五年的肝外进展累积发生率在联合治疗组为24.1％（95％CI=15.1％-35.1％），55.2％（95％CI=42.4％-68.0％）和60.4％（95％CI=47.8％-72.9％），全身化疗组为20.9％（95％CI=10.4％-31.5％），45.5％（95％CI=32.6％-58.5％）和60.2％（95％CI=47.4％-73.1％）（P=.73）（图5）。
图5.单独使用全身化疗或通过全身化疗联合射频消融±切除的局部治疗治疗无法切除的结直肠肝转移患者的肝外进展的累积发生率比较（P=.73）。使用双面灰度测试计算P值。
关于RFA后的局部复发，在个RFA治疗的病变中，总共11个病灶（9个患者）显示RFA部位的局部复发作为首次进展。此外，3个病灶（两个患者）为非消融部位的进展。
讨论
在这项随机II期试验中，我们发现与单独使用全身化疗相比，积极局部治疗加全身化疗的组合可改善无法切除的结直肠肝转移患者的无进展生存期和总生存期。使用RFA局部治疗在临床上是获益的，总体存活率的统计学上有显著改善相关（P=.01）。
随访八年后，使用联合方式治疗的患者中有36％仍然存活。该数字接近于最近发表的Eloxatin围手术期化疗（EPOC）研究，其8年总生存率的40％，入组患者为1-4个可切除的结肠直肠肝转移患者（中位数病灶数=1）通过切除加全身化疗治疗。
总结：
随着局部消融技术的普及，对于更晚期的结肠直肠肝转移疾病的治疗选择已经增加。尽管这项研究存在一些局限性，但这些数据强烈表明，积极的局部肿瘤治疗与全身治疗相结合可以显著改善这些患者的预后，并对整体生存有明显的获益。这有助于对于无法切除的结直肠肝转移患者中单独或与手术切除联合使用局部消融技术的早期整合。
原文：
RuersT,VanCoevordenF,PuntCJA,PierieJ-PEN,Borel-RinkesI,LedermannJA,etal.LocalTreatmentofUnresectableColorectalLiverMetastases:ResultsofaRandomizedPhaseIITrial.JNatlCancerInst.201;(9).
译者述评：
局部消融与全身化疗联合明显延长了不可切除结直肠癌肝转移患者的OS和PFS。
局部消融与全身化疗联合治疗不可切除结直肠癌肝转移的长期生存率与切除联合化疗治疗可切除性肝转移病灶相当。
希望对大家有所帮助
（医院介入科靳勇编译）
译者简介：
靳勇国务院政府特殊津贴专家、医院介入科主任、主任医师、医学博士、硕士生导师、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会常委、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会副主任委员、江苏省抗癌协会肿瘤介入治疗委员会常委、江苏省介入医学会委员兼妇幼介入学组副组长、江苏省妇幼学会妇产介入委员会副主任委员、苏州市介入医学会副主任委员。曾荣获苏州大学优秀共产党员、苏州市卫生系统优秀共产党员及青年文明标兵、苏州市医德医风标兵、苏大附二院“十佳”医生等称号。
专业特长：
1.肝硬化消化道大出血、顽固性腹水、门静脉血栓的介入治疗
2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良恶性实体肿瘤的介入微创治疗
3.食道、胃肠道、呼吸道狭窄及胆道梗阻的介入微创支架治疗
4.出血及血栓栓塞性疾病的介入微创治疗
5.子宫腺肌症、子宫肌瘤、盆腔瘀血综合征的介入治疗
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