Humanbreastmicrobiomecorrelateswithprognosticfeaturesandimmunologicalsignaturesinbreastcancer（人乳腺微生物与乳腺癌的预后及免疫特征的相关性）
背景：目前，超过一半的乳腺癌病例与已知的危险因素无关，这突出了发现其他促癌因素的重要性。由于肠道微生物和宿主免疫之间的串扰导致许多疾病，我们假设最近描述的乳腺微生物组和局部免疫反应之间可能发生类似的相互作用，从而影响乳腺癌的发病机制。
方法：采用16SrRNA基因测序方法，对例乳腺癌患者、18例乳腺癌易感者和69例对照者的乳腺组织进行微生物组学分析。我们使用基于DADA2的管道进行生物信息学分析，并应用带有Whitest或Kruskal–WallisHtests的线性模型和Benjamini–Hochberg多重检验校正，以确定与预后临床病理特征相关的分类群。然后，我们使用基于Spearman系数的网络分析将特定细菌分类群与来自纳米串基因表达和65-复合细胞因子分析的免疫学数据相关联。
结果：多个细菌属的相对丰度在按乳腺组织类型（肿瘤、癌旁正常、高危、健康对照）、肿瘤分期、分级、组织学亚型、受体状态、淋巴血管浸润或淋巴结阳性状态分层时表现出显著差异，即使调整了混杂变量。微生物群-乳腺内的免疫网络往往以细菌为中心，在肿瘤中结构稀疏，在良性组织中结构更紧密。值得注意的是，厌氧球菌、茎杆菌和链球菌是良性组织网络中的主要细菌中枢，在癌症相关组织网络中不存在。此外，在肿瘤中缺失的丙酸杆菌和葡萄球菌与致癌免疫特征呈负相关；链球菌和丙酸杆菌也与T细胞激活相关基因呈正相关。
结论：这项研究是迄今为止使用新鲜冷冻手术标本和免疫相关物对健康和癌症相关乳腺微生物组进行比较的最大规模的研究，提供了与乳腺癌预后临床病理特征相对应的微生物特征的见解。此外，它还提供了乳腺癌局部微生物免疫相互作用的证据，值得进一步研究，并具有预防、诊断和治疗的潜力。
讨论：乳腺微生物组才被发现，尽管有数据强调了乳腺癌患者与非乳腺癌患者组织中微生物的差异，但组织内细菌在乳腺癌发生中的作用仍不清楚。我们的研究结果表明，多种细菌分类群与乳腺癌预后的临床病理特征密切相关，其中一些分类群与免疫调节基因、免疫细胞浸润和可溶性因子有显著相关性，为微生物如何–免疫串扰可能影响肿瘤微环境。虽然这是第一个确定特定乳腺微生物分类群与局部免疫之间关系的研究，但我们的发现与先前在结直肠癌和胰腺癌方面的研究一致，这表明肿瘤内细菌可以改变区域免疫细胞的活化和募集，从而影响肿瘤的发展和进展。
图1乳腺细菌群落组成因患者乳腺癌状况和组织类型而异。细菌α-用Shannon和Simpson多样性指数测量乳腺癌患者（肿瘤，肿瘤邻近正常）与非乳腺癌患者（健康对照，高危）乳腺组织的多样性。小提琴图显示中位数和四分位间距。p值来自单因素方差分析。乳腺微生物组的分类组成，描述为每种组织类型在门（b）、科（c）和属（d）水平上的平均相对丰度。
图2特定细菌属与临床病理特征相关。在不同的乳腺组织类型（a）和按癌症分期（b）、组织学分级（c）和组织学亚型（d）分层的乳腺肿瘤中差异存在的细菌属的平均相对丰度（比例）。由于归为第0阶段的样本非常少，因此将第0阶段和第1阶段合并进行分析。划线框表示未检测到特定属的样品。
我们的研究结果也鼓励进一步研究微生物在乳腺组织中的定植途径，包括从肠道转移和通过乳头的途径。特别地，树突状细胞被证明携带活的共生细菌，并可能促进细菌从肠腔运输到乳房，特别是在怀孕和哺乳期间。进一步支持肠-乳轴存在的观察结果是，口服后可在乳腺中发现益生菌乳酸菌菌株，饮食变化可影响乳腺微生物群。同时，皮肤和口腔细菌可能通过乳头-乳晕孔进入乳腺组织，后者在哺乳或性活动期间接触乳头。尽管存在一些成分重叠，但先前的研究表明，乳腺微生物群不同于肠道、口腔和上覆皮肤的微生物群，这表明环境因素（如pH值、有效营养素和氧气水平）可能会选择初始定植后的某些优势类群。同时在同一个体的多个部位对微生物组进行表征的额外临床前和临床研究对于阐明这些潜在的细菌进入途径至关重要，并可能为乳腺微生物操作作为一种潜在的治疗方式或辅助手段铺平道路。
总之，我们提供了支持局部微生物组-免疫串扰在乳腺癌中新作用的证据，并描述了与多个预后临床变量相关的乳腺微生物谱。这项工作为进一步研究微生物-免疫相互作用影响乳腺癌的发展和进展的致病机制奠定了基础。随着我们对乳腺微生物瘤的了解增加，可能会使用饮食、益生菌、选择性抗生素或粪便微生物移植以及局部、注射或外科应用的药物，建立一种更具抗肿瘤性的乳腺微瘤，以治疗或更好地预防乳腺癌。
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