精准先行，明确抗EGFR在RAS野生型mCRC中治疗地位与价值
毕锋教授
医院肿瘤科(腹部)主任
信号转导及分子靶向治疗研究室主任
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会主任委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会副理事长
中国老年医学会肿瘤分会副会长
中国医师协会结直肠肿瘤内科治疗专委会副主任委员
中国抗癌协会整合肿瘤分会常委、生物治疗专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO胆道肿瘤专家委员会副主任委员
CSCO胃癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、NET专家委员会委员
《肿瘤分子靶向治疗时讯》主编
国家杰出青年科学基金获得者
国家自然科学基金重大项目、科技部重大专项评审专家
国家科技进步奖评审专家
初诊mCRC患者临床常用检测标志物及考量因素毕锋教授在采访中指出，在结直肠的精准诊疗时代，除手术、化疗、放疗等传统治疗方法外，还有多种靶向治疗药物、免疫治疗药物可以选择。建议临床医生在为患者制定治疗策略时，应根据现有治疗手段进行整体性规划。其中，对初始不可切除的mCRC患者，一般以内科治疗为主。此时应做好对患者病情的评估，正确筛选患者，并对患者预后有初步预测。多项生物标志物检测可预测患者预后，如BRAF突变往往预示着患者生存较短、愈后较差。随着精准医学的发展，近年来虽然新增多种靶向治疗药物和免疫治疗药物，但治疗手段依然有限，因此临床对BRAF突变患者，要尽早给予充分治疗，建议给予三药化疗或者三药联合靶向药物治疗，以取得更好地治疗效果。
除预测预后外，生物标志物检测如RAS（包括KRAS/NRAS）、BRAF等还可以指导选择合适的靶向治疗药物。随着免疫治疗的发展，一些新检测标志物如MSI也将对治疗产生重要指导意义。研究证实，对MSI-H的患者，免疫治疗能带来一定获益。此外，在根据生物标志物检测为患者制定策略时，还应考虑国情、患者经济状况、检测手段是否成熟等。
姑息为目标的RAS野生型左半mCRC患者的治疗策略探讨肠癌按原发灶部位可分为左半和右半。RAS野生型左半结直肠癌患者，其预后相对较好。大型临床研究如FIRE3、研究表明，对RAS野生型的左半患者，化疗基础上联合抗EGFR单抗可显著延长患者生存，使患者总生存可超过3年。毕锋教授指出，这是近年来肠癌精准化诊疗领域取得的重要成果。因此，尽管对于RAS野生型的左半患者，有多种靶向治疗药物可以选择，但一般首选化疗联合抗EGFR单抗，如西妥昔单抗。在该类患者一线进展之后，目前来讲西妥昔单抗跨线治疗数据仍不足，所以二线可给予化疗联合抗VEGF单抗治疗。
抗EGFR单抗在RAS野生型右半mCRC一线缩瘤中的价值对于RAS野生型右半结直肠癌患者，化疗联合抗EGFR单抗的效果似乎有限。因此，临床在面对这一部分右半患者时，应用抗EGFR单抗时往往比较慎重。但同时，相关循证证据提示，凡是RAS野生型的患者，无论是左侧还是右侧，包含抗EGFR单抗的治疗方案其有效率均比仅化疗提高10%左右。若RAS野生型右半患者以缩瘤或转化治疗为目的，依然可以选择含有抗EGFR单抗的治疗方案。那么，在临床实践中对于不以缩瘤或转化治疗为目的的RAS野生型右半患者，可选择抗VEGF单抗治疗。
卢丽琴教授立足精准检测，优化RAS野生型mCRC一线治疗顺序卢丽琴教授
医院肿瘤内科主任、主任医师、硕士生导师
浙江省医学会肿瘤学分会副主任委员
浙江省医学会肿瘤化疗和分子靶向专委会副主任委员
浙江省抗癌协会化疗专委会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤姑息专委会及癌痛专委会副主任委员
浙江省康复医学肿瘤姑息与康复专委会副主任委员
浙江省中西医结合肿瘤专委会副主任委员
国家卫计委癌痛特聘专家
中国临床肿瘤协会CSCO理事
临床常用检测标志物及RAS野生型一线治疗策略卢丽琴教授在采访中指出，肠癌晚期患者常规要做三种检测，包括RAS、BRAF以及MSI。因为在对患者进行免疫组化检查时往往也会显示MSI结果，所以临床中可能需要特别检测的就是RAS和BRAF。患者RAS和BRAF基因状态是野生还是突变，将明显影响治疗选择。对于左、右半mCRC患者，目前主要有化疗联合两种靶向治疗方案。那么，如果患者属于全RAS野生型左半mCRC患者，各大循证证据及指南一致提示，化疗联合西妥昔单抗是首选治疗药物。有些患者可能从贝伐珠单抗治疗中也能获益，但与西妥昔单抗治疗相比，仍属于二级推荐。
对于RAS野生型右半mCRC患者，一般认为一线选择贝伐珠单抗联合化疗具有更多获益。但是若患者有转化治疗的可能和需求，也即想通过转化治疗获得手术机会，那么此时选择化疗联合西妥昔单抗也是一种有临床意义的治疗选择。这是因为，西妥昔单抗在缩瘤方面具有显著的治疗效果，能够显著提高患者转化成功、手术甚至治愈的可能性。
RAS野生型左半姑息患者一线选择抗EGFR获益大于一线选择抗VEGF卢丽琴教授表示，对于以姑息为目的的左半mCRC患者，只要患者属于全RAS野生型，且BRAF没有突变，那么首先考虑给予患者化疗联合西妥昔单抗治疗，其次再考虑抗VEGF治疗。一线化疗联合西妥昔单抗治疗进展之后，因为西妥昔单抗跨线治疗证据尚有限，因此跨线往往不会再使用西妥昔单抗治疗。但是，西妥昔单抗是以姑息为目的的左半mCRC患者的常用维持治疗方案。例如，当患者在接受化疗联合西妥昔单抗治疗8周期或者6周期后，因为骨髓毒性等原因导致体力状态无法继续耐受当前治疗，或者患者不愿意继续化疗，那么可考虑给予患者西妥昔单抗单药维持治疗，必要时可联合氟尿嘧啶。
对于出于某些原因一线没能使用化疗联合西妥昔单抗治疗的全RAS野生型左半姑息患者，二线可以选择化疗联合西妥昔单抗治疗。但是就更优化的治疗顺序来讲，该类患者一线选择抗EGFR单抗获益大于一线选择抗VEGF单抗。
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