编译：月下荷花
来源：肿瘤资讯
肠道微生物的作用越来越得到重视，与多种疾病有直接或间接关系。结直肠疾病与肠道微生物间的关系研究最多，下面来看看肠道微生物与结直肠癌间有哪些千丝万缕的联系。
结直肠癌（CRC）是发病率很高的一种恶性疾病，可分作二种类型：结肠炎相关CRC（CAC）和散发CRC（SCC）。CRC的发生是多步骤事件，启动事件是SCC的APC突变和CAC的TP53突变，CRC的病因学包括遗传学背景和环境因素如糖尿病、胆囊切除、肥胖、高脂饮食和加工肉类与红肉。近期研究显示肠道微生物在CRC的发生发展中发挥作用，同济医学院的GAO教授在EurJClinMicrobiolInfectDis杂志上发文，介绍了肠道微生物与结直肠癌的关系。
肠道微生物总览
肠道环境复杂，细菌、真菌与病毒共存，达万亿，是人类细胞10倍，与宿主相互交流、帮助上皮防御病原体、加速免疫系统成熟、吸收营养。微生物通过诱导IgG帮助防御病原体、保持局部以及远隔相关器官平衡，与此同时宿主也不断发展有效的防御病原体途径。
婴儿肠道微生物来自产道和母体皮肤，逐渐成熟并保持相对稳定，直至老年才发生变化，食物、药物、运动和基因型均影响微生物构成。健康肠道的核心菌在门类水平包括硬壁菌、变形杆菌、拟杆菌和放线菌，不过在属和种水平上呈现多样化。
肠道微生物与结直肠癌
有力证据显示胃癌与一类致癌病原菌幽门螺杆菌相关，而结肠表面具有更复杂的微生物群，因此可能存在与CRC发生发展相关的病原体。最初的研究并未得出阳性结果，随着技术进步，采用下一代测序方法探索肠道侯选致癌病原体。
第一个将CRC与肠道微生物联系起来的研究来自Weisburger，之后越来越多研究证实病原性细菌与CRC间的关联，包括牛链球菌、梭杆菌、产肠毒素脆弱类杆菌、肠球菌、脆弱类拟杆菌、B2系大肠杆菌、志贺氏菌、克雷白菌、链球菌、消化链球菌，研究证实健康人与CRC患者肠道、粪便和CRC标本的微生物构成不同，不过后二者存在共丰菌属（CAGs），CAGs与免疫反应有关，炎症通过肠道菌群促进CRC进展。
啮齿类动物模型研究证实无菌状态能延缓肿瘤发展，而病原微生物促进肿瘤发展，抗菌素治疗后可延缓肿瘤发展，因此肠道微生物在CRC的发生发展中发挥重要作用，不过啮齿类动物的肠道微生物明显不同于人类，植入人类肠道微生物的小鼠研究初步显示肠道生态失调是CRC的原因之一。
免疫系统鉴定病原体
机体免疫系统识别到达肠道的微生物对保护宿主至关重要（图1），几个受体与这一过程有关，模式识别受体（PRRs）可以搜索病原体表达的相关分子模式（PAMPs），下面将介绍这些受体-病原体的相互作用。
图1宿主与肠道共生菌的相互作用。正常状态下共生菌信号由TLR和NLR识别，并启动免疫系统活化，细胞因子释放。当微环境变化时病原体穿过内粘膜层侵入基质、诱导更大的反应。
1.Toll样受体
PRRs中Toll样受体（TLRs）研究最早，它是I型膜糖蛋白，属于IL-1受体超家族，分布于上皮细胞膜和内涵体膜。通过TLR-2，病原体脂蛋白诱导宿主免疫反应、启动单核细胞凋亡、活化NF-κB途径，TLR-3能识别双链RNA，多与病毒感染有关，TLR-4与CD14协同活化脂多糖诱导的NF-κB途径，TLR-7和TLR-8识别种特异性病毒单链RNA，TLR-9协助细胞对感染病原体的CpGDNA发生反应。
TLRs在人类外周血单核细胞中不对称分布，TLR-1和TLR-6表达于所有浆细胞样树突细胞（PDC）、B细胞、NK细胞、T细胞和单核细胞，TLR-2高表达于单核细胞，TLR-3相对高表达于NK细胞，TLR-4在单核细胞高表达，TLR-6主要见于B细胞，NK、单核和PDC中也可表达，TLR-7中等表达于PDC和B细胞，TLR-8只高表达于单核细胞，TLR-9在PDC的表达是B细胞的3倍，TLR-10只高表达于B和PDC。
所有TLRs活化MyD-88途径诱导下游免疫反应，具体如下：与TLR/IL-1R结合后，信号启动级联反应，这一过程包括的分子有MyD88、TGFβ活化激酶、TNFR相关因子6。巨噬细胞中TLRs活化后不但有直接杀伤作用，还能诱导维生素D受体表达增加，增加抗微生物肽段的抗结核分枝杆菌的功能。
2.NOD样受体
固有免疫可以对病原体快速反应，主要源于对微生物保守序列PAMPs的识别，识别系统之一就是NOD样受体（NLRs），是细胞内核酸结合寡聚区。NLRs对防御细菌侵袭和细菌在胞内产物的作用非常关键，是受损或死亡细胞的感受器。已知的NLRs包括NOD1-5、NALP1-14、CIITA、Ipaf和Naip，根据N末端区域，NLRs分作三组：包含NODs的激酶招募区、包含NALPs的脓素、包含NAIPs的杆状病毒抑制重复序列。
NLRs通过感知PAMPs启动构象重排、信号传导、活化多个信号途径。NOD1能识别G+和G-菌上的g-D-谷氨酰二氨基庚二酸，通过固有免疫阻止病原体，此外还可能阻碍结肠炎症向肿瘤转化；NOD2可对更多的细菌发生反应，突变可导致炎症性疾病。不过关于NOD1和NOD2功能研究的结果互有矛盾，需要进一步研究。
其它与免疫反应有关的NLRs包括NLRP3、NLRC4、NAIP和NLRP1等，线粒体是NLPR3重组平台，通过活性氧活化免疫过程；NLRC4炎症体活化细菌分泌系统；NAIPs通过与细菌鞭毛蛋白和III型系统结合而活化；致死毒素可能是NLRP1炎症体的活化因子，NLRP1与病毒免疫反应和蛋白水解功能有关；NRPL10对维持主动免疫很关键，NRPL12对维持肠道稳态至关重要。
结直肠癌的假说模型
关于肠道微生物与CRC关系间有许多假说，驱动-过路模型描述CRC发生发展中各种共生菌的作用，该模型将微生物分成二组，驱动微生物诱发上皮细胞DNA损害，导致首个空间位置的CRC发展，接下来肿瘤微环境发生改变利于过路细菌繁殖，并可能成为肿瘤位置的主要细菌。该模型强调虽然驱动细菌启动了CRC，但并不会一直存在，与突变类似，会因生长优势消失而最终在癌组织中消失。该模型对解释不同研究中的不同结果很有帮助，但如何明确这种模糊的关系是巨大挑战。
另一个模型是基石假说，基石病原体定义为与疾病相关的有害微生物，在生态系统中丰度相对较低。该假说并不强调疾病相关微生物的强度，更北京看白癜风医院哪里好北京中科白殿疯病医院