抗血管生成药物在肿瘤治疗中的重要地位已被业内公认。值瑞戈非尼上市三周年之际，9月11日下午，BEST拜耳肿瘤高峰论坛“论道东南从肠计议”上海专场在线举行。会议围绕晚期结直肠癌（mCRC）尤其是肝肺转移的最新研究，全面介绍了mCRC最新的治疗理念。医院许剑民教授和医院徐烨教授任大会主席。许剑民教授致辞强调，瑞戈非尼的上市打破了mCRC患者一线和二线治疗失败后无药可用的困境，瑞戈非尼三线治疗以及瑞戈非尼联合免疫治疗或化疗等给患者带来了显著的生存获益，改变了mCRC的治疗格局。徐烨教授在致辞中也指出，我国CRC发病率不断攀升，CRC治疗是一个长期过程，需要多学科专家的通力协作。瑞戈非尼的问世给患者带来了更多的治疗选择，三年来在中国积累了很多临床应用经验，我们期待未来能够将各中心的经验和研究数据汇聚起来，形成瑞戈非尼的中国证据，为mCRC治疗中的临床问题提供更好的回答。
01聚焦前沿：mCRC治疗的新格局医院任黎教授介绍，半个多世纪以来，从化疗药物到靶向药物到免疫检查点抑制剂，药物研发的进步以及合理的联合治疗与优化的治疗顺序对于推动mCRC患者生存期的延长发挥了重要作用。对分子机制的了解推动了mCRC分子分型的发展，加之靶向药物不断推出，mCRC治疗全面进入精准治疗阶段，年美国国家综合癌症网络（NCCN）CRC治疗指南中纳入了多种靶向药物的推荐，包括BRAF抑制剂、KRAS小分子抑制剂和HER2抗体、免疫检查点抑制剂等。目前mCRC联合治疗的手段和模式多样化，包括化疗联合靶向、化疗联合免疫、靶向联合免疫、免疫联合放疗，为临床的治疗选择提供了更多的思路。
抗血管生成治疗是mCRC治疗的重要策略，并且研究显示，持续的抗血管治疗非常必要。目前，从一线治疗到维持治疗到二线及后线治疗，以抗血管生成为主要靶点的药物治疗方案在临床实践中得到广泛应用。在众多抗血管生成药物中，瑞戈非尼作为多靶点抗血管生成药物单药证实具有良好的疗效与安全性。
REVERCE研究提示先用瑞戈非尼后用西妥昔单抗持续抗血管方案，较相反的用药顺序可显著延长近6个月的总生存（OS）。年发表的一项回顾性观察性真实世界研究也显示，瑞戈非尼→±TAS-和TAS→±瑞戈非尼的生存分别为17.7个月和8.1个月，提示治疗顺序影响治疗结局。为进一步扩大患者获益，有必要深入进行治疗顺序的探索与优化。此外，目前mCRC诊治中仍然缺乏有效的生物标志物，有待于进一步研究的发现与验证。
02精准聚焦：mCRC肺转移治疗探讨医院黄明主教授介绍，肺脏已成为仅次于肝脏的CRC第二常见转移部位，中国CRC患者中43.8%在确诊时即合并转移，其中肺转移占比27.07%。与其他远处转移不同，肺转移病变生长相对较慢、总体预后较好。
肺转移的治疗视病灶情形而定。对于初始可切除患者，可根据病灶情况选择适合的切除手术，围手术期如有必要可选择以奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗联合靶向药物；切除术后辅助化疗的临床价值有待明确。非手术局部治疗包括放疗和消融术等。对于潜在可切除的肺转移患者，可能通过强烈的转化治疗而获得R0手术机会，推荐选用FOLFOX/CapeOX等方案，靶向药物宜根据RAS/BRAF基因及原发灶部位选择。
对于原发灶不可切除者，在强烈药物治疗后重新评估原发灶的可切除性，若转化为可切除肿瘤，则参考以上流程；若仍不可切除，则在MDT小组的指导下制订综合治疗方案。不可切除肺转移的治疗包括全身系统治疗和姑息性局部治疗。其中，一线或二线全身治疗失败后，国内外权威指南/共识一致推荐瑞戈非尼是三线标准治疗方案。4项上市后和真实世界研究为瑞戈非尼治疗mCRC肺转移提供了循证证据。中国真实世界研究纳入mCRC肺转移占比44.7%，结果显示，瑞戈非尼治疗后的中位无进展生存（PFS）为2.4个月，中位OS达到11个月。瑞戈非尼治疗肺转移患者可获得长期缓解，且长期缓解者的生存获益显著更佳。进一步的研究显示，瑞戈非尼治疗可使肺转移灶密度降低、早期肿瘤缩小，或肺转移病灶出现空洞化，提示生存获益更佳。
03精准聚焦：mCRC肝转移治疗探讨医院崔越宏教授介绍，mCRC肝转移是结直肠癌患者最主要的死亡原因，预后次于肺转移，但好于其他部位转移。我国CRC患者中有43.8%在确诊时即合并转移，其中肝转移占比51.5%。发生肝转移后接受治疗类型、肝转移部位、KRAS等基因突变状态等与肝转移患者预后密切相关。
肝转移的治疗策略应基于达到无瘤状态（NED）的可能性，整体治疗原则为全身治疗+局部治疗，局部治疗手段包括手术、消融或立体定向放射等。对于不可切除的肝转移灶，姑息治疗手段包括化疗、靶向治疗等。其中瑞戈非尼是国内外权威指南/共识一致推荐的三线标准治疗方案。
多项上市后和真实世界研究证实了瑞戈非尼用于治疗晚期结直肠癌肝转移的疗效其中中国中医院完成的真实世界研究纳入了例mCRC患者，肝转移占比69.3%，结果显示，瑞戈非尼治疗后疾病控制率52.1%，生存获益良好，OS达11.0个月。影像学分析显示，瑞戈非尼治疗后肝转移灶出现积极形态学变化，如可使肝转移灶HU密度降低，具明显的抗血管生成效应，出现积极形态学变化的病例生存获益更佳。
04病例分享：mCRC免疫治疗上海交通大医院马越教授分享了一例56岁的男性直肠癌病例。患者年行直肠癌根治术，术后病理为“直肠”腺癌Ⅱ级，基因检测结果为KRAS突变、BRAF野生型。术后以奥沙利铂+卡培他滨辅助化疗6周期。术后分别于年2月、年10月发现肺转移，一线治疗给予12周期靶向+化疗，具体用药是奥沙利铂+5-FU+亚叶酸钙+贝伐珠单抗，并进行肺肿瘤局部微波消融，后以贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗，病情稳定。二线治疗给予11周期靶向+化疗，具体用药是贝伐珠单抗+伊立替康，并局部病灶微波消融，随后贝伐珠单抗维持治疗。年11月CT再次提示两肺多发结节团块灶。此时应如何选择治疗方案？
既有研究提示，一线使用贝伐珠单抗治疗后，应跨线继续使用，这样的布局可使患者获得尽可能多的靶向药物治疗线数。在既有的抗血管生成药物中，瑞戈非尼是一类多靶点药物，CORRECT研究显示，在所有标准治疗失败后，使用瑞戈非尼治疗可改善患者的PFS和OS。多项研究证实既往贝伐珠单抗抗血管治疗后继续瑞戈非尼治疗生存获益显著。同时，版NCCN指南首次将PD-1单抗推荐用于具有dMMR/MSI-H的mCRC末线治疗。REGONIVO研究则显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期mCRC具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，客观缓解率为36%，中位PFS为6.3个月。
基于前述证据，三线治疗给予15周期靶向+免疫治疗，具体用药为瑞戈非尼+纳武利尤单抗。其中第4、8、12程后评估病情稳定（缩小），靶病灶空洞较前增大。结合CORRECTⅢ期研究的事后分析及另一项回顾性分析显示瑞戈非尼治疗后出现肺转移空洞化提示PFS获益较佳。因此，判断该病例三线治疗有效，目前患者病情稳定。
专家点评上海交通大医院肖秀英教授：CRC的治疗越来越精准，近年不断有新的研究发表，比如对于特殊类型的CRC患者发现免疫单药可与化疗等效，未来这部分患者或可进入无化疗时代，再如关于靶向和化疗顺序的选择方面也有不少新研究，未来可能会改变mCRC治疗的格局。临床上过去对CRC肺转移的