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肠癌的初始和进展由一系列基因改变驱动，但是其中仍存在较大的异质性，通过不同的途径驱动肿瘤不同亚型的形成。在经典的腺瘤性息肉进展成腺癌的模型中，抑癌基因（APC基因）的失活是肿瘤形成的初始事件，随后发生其它改变，如KRAS及TP53的突变。另一种息肉的类型，锯齿状息肉（曾命名为增生性息肉），who将其分类为：增生性息肉(HPs),无蒂锯齿状腺瘤(SSAs)，传统的锯齿状腺瘤（TSAs）。根据既往研究报道，锯齿状息肉主要存在braf突变，较少有apc的突变。braf突变可导致mapk通路的持续激活，引起一系列促癌反应。
今天要讲的这篇文章发表在cancerCell，IF=23.，“AGeneticProgressionModelofBrafVE-InducedIntestinalTumorigenesisRevealsTargetsforTherapeuticIntervention”，即“BrafVE突变诱导的直肠肿瘤形成的基因进展模型揭示了治疗的新靶点”，本文展现了一种与经典的“APC”诱导的肠癌形成的路径完全不同的路径——braf初始的路径，通过锯齿状增生/腺瘤/癌的顺序，验证了在不同阶段有着基因不同的改变。
1建立BRAFVE突变诱导的肠病理变化的小鼠模型为了探索BRAFVE突变在直肠中的作用，作者通过基因敲入技术，建立了Vil-Cre;BrafLSL-VE/+小鼠模型（BRAFVE系人类BRAFVE同源物）。在BRAFVE突变小鼠中，仅在肠道中出现基因位点的突变。通过宏观、微观、内镜可以看到，突变后的肠道较未突变的长、薄，且出现腺窝增生、黏膜凸起类似绒毛状结构。在锯齿状增生的小鼠中，形成为微多孔状的或杯状细胞富集的增生性息肉。
2在Vil-Cre;BrafLSL-VE/+小鼠中形成肠癌的进展为了验证锯齿状增生进展的过程，作者将Vil-Cre;BrafLSL-VE/+小鼠按年龄分组，发现增生发展成异型增生的过程常出现在60-90天，天时几乎出现了异型增生。组织学上，BRAFVE突变诱导的异型增生为传统的锯齿状腺瘤（tsas）。低度异型增生小鼠小肠锯齿状腺瘤（MSALGD）为异常绒毛管状结构呈现锯齿状，嗜酸性腺瘤上皮。高度异型增生（HGD）小鼠锯齿状腺瘤管状绒毛状结构异常，呈稀疏锯齿和高度异型性。低级别腺癌，小管分化较好。高级别腺癌存残余的管状结构，但在其他区域的管状分化缺失。作者在BRAFVE突变诱导的锯齿状增生／肿瘤中做了微卫星不稳定的检测。结果显示增生性息肉大部分为微卫星稳定或低微卫星不稳定，39.4%的锯齿状腺瘤／癌为高度微卫星不稳定，虽然锯齿状增生缺乏高度微卫星不稳定，但后阶段均有显示，作者认为微卫星不稳定其开始于肿瘤初始转化阶段。
3在BRAFVE突变诱导的肠癌中，p53、p16的参与作用肿瘤长潜伏期、低外显率的特性可通过mapk通路的持续激活，从而使抑癌程序启动，主要是p16INK4a/Rb和p19ARF/p53通路。作者通过建立Vil-Cre;BrafLSL-VE/+;p53LSL-RH/+小鼠，证明了p53的表达在肿瘤进展晚期被激活，其作用不在肿瘤初始，而是后期癌进展，主要调节肿瘤的侵袭性。同样，作者建立了Vil-Cre;BrafLSL-VE/+;p16*/+小鼠，证明了p16的失活促进BRAFVE诱导的后期肠癌的形成。
4BRAFVE突变诱导的异型增生的进展与阶段特异性的MAPK通路扩增相关根据既往报道，BRAF诱导的MAPK信号并不参与肿瘤的早期形成，而作者下一步将评估的MAPK通路在肿瘤演进的不同阶段中的活性。令人出乎意料的是，在锯齿状增生阶段，Erk磷酸化蛋白的水平已有轻度增加，而在后期锯齿状腺瘤／癌中，Erk磷酸化蛋白的水平增加的更为明显，且在Erk靶向的基因上均得到验证。
5在BRAFVE突变诱导的异型增生进程中，wnt通路激活为了检测wnt通路在BRAFVE突变诱导的肠癌形成过程中的作用，作者分析了10个wnt靶向基因的水平。作者发现野生型黏膜及突变诱导的锯齿状状增生中，基因水平相似，而在锯齿状腺瘤／癌中显著上调。wnt通路中重要的效应因子b-Catenin做出来的免疫组化进一步的证明了其作用。
在BRAF突变诱导的小鼠及人类肿瘤的治疗
6在BRAF突变诱导的小鼠及人类肿瘤的治疗作者通过大规模的药物筛选，得出了在BRAF突变诱导的肿瘤形成中的治疗靶点。首先，在BRAF突变的小鼠和人类肠癌细胞系中，用选择性BRAF突变抑制剂，PLX，及EGFR小分子抑制剂，单药或联合处理。正如设想的一样，两药合用效果甚好。在细胞克隆形成试验中，MEK抑制剂，PD页显示出较好的治疗效果。而作者在移植瘤小鼠模型中进一步验证了此两者治疗效果。
7最后，作者将BRAF突变诱导的肠癌发生的进程作了总结，BRAF突变引起持续增生MSI-H的发展在40%的肠癌中，且在后期阶段均可观察到，表明其在早期发展的作用。阶段特异性的Wnt信号途径的激活和Braf/MEK/ERK信号进一步驱动典型增生进展。p16/RB和ARF／p53通路的失活促进后期肿瘤形成，促进肿瘤侵袭和转移，但不加速早期腺瘤发生。这一阶段特异性使由于低剂量的MAPK信号通路在肿瘤发生的早期阶段不能激活肿瘤抑制基因。
本文通过建立braf突变的转基因小鼠模型，为我们展现了另一种由BRAFVE诱导的结直肠癌（CRC）的途径，通过一个增生/腺瘤/癌的顺序。这一通路具有独特的病理形态、遗传流行病学和临床特征。在小鼠的遗传和功能分析揭示了一系列阶段特异性的分子改变，从而驱动不同阶段的肿瘤的进化及未明的机制。作者进一步证明致癌信号的剂量依赖效应，生理性BRAFVE表达足以诱导增生，但后期MAPK信号的扩增驱动肿瘤的进展和内在的肿瘤抑制活性。例如，p53抑制肿瘤的发生以及其在侵袭性控制的重要性的能力，和它的体细胞突变的晚期阶段特异性。最后，系统性的药物筛选揭示该CRC亚型靶向治疗的敏感性，包括MEK抑制剂和PI3K／MEK抑制剂联合治疗。
小拓有话说：
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