医院结直肠科副主任中国抗癌协会大肠癌专业青年委员会副主任委员全国胃肠道间质瘤专家组成员美国临床肿瘤学会会员欧洲肿瘤学会会员
摘要O:TRICOLORE研究基于RAS突变状态的治疗结果：S-1＋伊立替康＋贝伐单抗对比mFOLFOX6或CapeOX方案联合贝伐单抗一线治疗转移性结直肠癌的3期随机对照研究
背景
口服氟尿嘧啶联合伊立替康（CPT-11）尚未成为转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗方案。然而，很多研究表明S-1＋CPT-11＋贝伐单抗(Bmab)对mCRC疗效喜人，使得mFOLFOX6或CapeOX联合Bmab方案很有可能被取而代之。我们设计了这项随机3期临床研究，评价S-1＋CPT-11＋Bmab方案在改善无进展生存期（PFS）方面是否不劣于或者超过mFOLFOX6或CapeOX联合Bmab方案。
方法
TRICOLORE研究是一项随机、开放标签、3期临床研究。接受过化疗的mCRC患者随机接受mFOLFOX6或CapeOX联合Bmab方案治疗（对照组）或S-1＋CPT-11＋Bmab方案治疗（试验组）（三周方案：Bmab7.5?mg/kg,CPT-?mg/m2d1，S-???60?mgbidd1-14，Q21d；4周方案：Bmab5?mg/kg,CPT-?mg/m2d1，d15，S-???60?mgbidd1-14，Q28d）。主要研究终点为PFS。非劣效界值风险比（HR）为1.25，基于两组PFS假设11/12月（效能0.85，单侧检验α＝0.）。患者原发肿瘤RAS状态由样本中心统一检测。
结果
年6月至年9月共入组例患者。按照试验计划确认后进行数据分析。所有人口因素均平衡。中位PFS，对照组为10.8个月，试验组14个月（HR0.85,95%CI:0.70–1.03,非劣效检验p??0.,优效性检验p?=?0.）。67.6%的患者检测了RAS突变状态。RAS野生型亚组中位PFS，对照组为11.6个月，试验组15.9个月。RAS突变型亚组中位PFS，对照组为9.3个月，试验组11.3个月。
结论
在PFS方面S-1＋CPT-11＋Bmab方案并不劣于mFOLFOX6或CapeOX联合Bmab方案。是否能够被推荐作为mCRC一线治疗选择取决于RAS状态。临床研究信息UMIN007834/05/11
陈功教授：大家好，医院结直肠外科陈功医生，正在西班牙马德里“年ESMO年会”的现场为大家播报。本次年会共设两个关于结直肠癌的口头报告专场，内容涉及八项研究。第一场刚刚结束，接下来我第一时间同各位同仁分享我对该四项研究的理解。
首先，第一项研究是来自日本的TRICOLORE，该研究目的是比较一种新的治疗方案S-1＋伊立替康＋贝伐单抗同目前标准方案即含奥沙利铂的化疗方案（譬如改良了mFOLFOX6或CapeOX方案）+贝伐单抗治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性。两个治疗方案均联用贝伐单抗，区别在化疗方案的不同。一个是5-FU/LV静脉推注或者口服卡倍他滨联合奥沙利铂，另一个是用氟尿嘧啶制剂（S-1）联合伊立替康（CPT-11）的XELIRI化疗方案，后者在日本作为一线治疗来研究，主要终点是观察PFS。本研究共纳入例患者，研究设计的特别之处在于将S-1+CPT-11的XELIRI化疗方案按照用药周期进一步分为三周方案和四周方案两个亚组。目前XELIRI化疗方案在中国尚无应用，大家想尝试的话需要注意三周方案是伊立替康（CPT-11）每平方米毫克第一天用；S-1用法跟国内相同从第一天用到第14天；而贝伐单抗是每公斤7.5毫克。四周方案伊立替康（CPT-11）每平方米毫克，第一天和第十五天用，S-1用法不变；贝伐单抗是每公斤5毫克，第一天和第十五天用，用药较为复杂。
安全性方面的结果显示，XELIRI化疗方案组腹泻、脱发等不良事件发生率较高，腹泻的发生率达到13%，而奥沙利铂方案组仅有2%左右。XELIRI化疗方案组骨髓毒性不良事件发生率大约24%，同mFOLFOX6方案接近，CapeOX方案骨髓毒性不良事件发生率最低为9%左右。日本这一研究选用XELIRI化疗方案目的是减少神经毒性不良事件发生率，含奥沙利铂的化疗方案外周神经毒性的发生率较高。因此临床治疗方案的选择重点仍然是对患者的评估，选择最适合的治疗方案。
疗效评估的主要指标是PFS，令人吃惊的是日本研究结果显示组间PFS差异较为明显。奥沙利铂的化疗方案的PFS为9.3个月，而S-1＋伊立替康化疗方案是11.3个月，HR=0.79，非劣效检验P0.，非劣效角度组间具有显著的统计学差异。研究设计之初，如果PFS非劣效检验有统计学差异则进行后续的优效检验，而优效检验P=0.，基于统计结果，组间PFS无统计学，单从从数字上来讲，S-1＋伊立替康化疗方案的PFS明显延长了两个月。从所有的RTT的人群来看，PFS从10.8个月延长到14个月（HR0.85,95%CI:0.70–1.03,非劣效检验P0.,优效性检验P=0.），优效性检验仍未达成。
总而言之日本研究显示S-1＋伊立替康＋贝伐单抗不劣于奥沙利铂为基础的标准方案，甚至在默写方面是由于奥沙利铂为基础的标准方案。研究者认为未来S-1＋伊立替康＋贝伐单抗可能成为晚期肠癌的标准治疗方案。
对于该研究从设计的角度来讲，有两点值得思考：
一、在日本S-1是优先发展的品种，口服给药，比较方便。而口服给药的两个产品，一个是希罗达卡培他滨，一个是替吉奥。卡培他滨疗效和安全性人种差异不大，在全球范围获得一致推荐，使其获得标准治疗的地位。但一直以来，卡培他滨跟伊立替康的联合一直以来没有得到一个阳性的结果，主要原因就是西方人种对于卡培他滨的耐受性较差，再加上卡倍他滨和伊立替康本都有腹泻的副作用，两者叠加，所以安全性就更差，因而至今卡培他滨联合伊立替康仍未被西方人群为主的指南所接受。在日本，比较少看到卡培他滨联合伊立替康的研究，在德国也只是些小型研究，卡培他滨联合伊立替康尚未得到高质量的循证证据推进。医院的徐院长也开展了相关的研究，对XELIRI和FOLFIRI，来观察东亚人群中的结果是否有所不同。
二、研究设计上为何不比较S-1联合奥沙利铂和mFOLFOX6或CapeOX呢？我想研究设计上还是考虑了奥沙利铂的神经毒性问题，中国和日本同样都是东亚国家，我觉得国内临床医生也应该尝试进行类似的研究，以观察替吉奥能否在中国的晚期肠癌治疗应用上获得一席之地。大会的点评嘉宾当中来自德国的专家也认为未来有可能在西方人群尝试这一治疗模式。
摘要O:mFOLFOXIRI+帕尼单抗对比FOLFOXIRI方案一线治疗RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）的疗效：AIO随机II期VOLFI研究(AIO-KRK)
背景
在单臂II期临床研究中，3药化疗联合抗EGFR显示出治疗活性及较好的安全性。VOLFI随机研究的目的是评价与FOLFOXIR相比较，mFOLFOXIRI+帕尼单抗方案对原发、不可切除、ECOG0-1的mCRC患者的疗效及安全性。
方法
多中心、随机、II期研究，2:1随机入组，对比mFOLFOXIRI(奥沙利铂85?mg/m2,伊立替康?mg/m2,5-FUmg/m2持续48h,LV?mg/m2)+帕尼单抗6?mg/kg）(A组)与FOLFOXIRI(奥沙利铂85?mg/m2,伊立替康?mg/m2,5-FU3mg/m2持续48h,LV?mg/m2)（B组），两组均为双周方案。队列1:不可切除mCRC；队列2:具有转移灶二次切除机会。主要研究终点ORR，次要研究终点为二次切除率（只针对队列2）、DCR、PFS、OS、毒性、生活质量。Amgen公司提供无限财政支持。
结果
共96例患者随机化（A组63例，B组33例）。进入队列2的患者A组20例（31.7%）、B组11例（33.3%）。ORR，A组为85.7%，B组为54.5%（p?=?0.3,OR5.;95%-CI1.-13.）。DCR，A组为96.8%，B组为78.8%（p?=?0.,OR8.）。A组和B组肿瘤位于左半者分别为53例（84.1%）和25例（75.8%），肿瘤位于右半结肠者分别为10例（15.9%）和6例（18.2%）。ORR左半vs.右半，A组为90.6%vs.60.0%（p?=?0.,OR6.40）；B组为60.0%vs.50%（p=n.s.）。ORRA组vs.B组，左半患者为90.6%vs.60.0%（p?=?0.,OR6.;95%-CI1.-21.）；右半患者为60.0%vs.50.0%（p=n.s.）。队列2中二次切除率，A组患者为60%（n＝12），B组为36.4%（n＝4）。3-5级严重不良反应发生率两组分别为45.3%和24.2%（p?=?0.）。
结论
对于RAS野生型mCRC，mFOLFOXIRI+帕尼单抗方案较FOLFOXIRI方案显示出更高的反应率。然而这种在反应率上的差别受到肿瘤部位的影响。同时观察到该方案具有更高的二次切除率。对于年轻、ECOG0-1分的患者毒性反应可控。PFS,OS,QoL及TR数据尚不成熟，将在会议上报告。临床研究信息：NCT。
陈功教授：下面我们来看今天口头报告的第二个研究，mFOLFOXIRI+帕尼单抗对比mFOLFOXIRI一线治疗RAS野生转移性结直肠癌：AIO随机II期VOLFI研究(AIO-KRK)。
该研究共计例患者，按照2：1入组的，一组采用三药化疗方案联合帕尼单抗，另一组采用三药化疗方案，研究设计旨在对比三药联合靶向药物帕尼单抗和三药化疗方案的疗效和安全性。从治疗理念上来讲联用药物越多疗效越好，也可能带来更多的毒副作用，具体三药联合帕尼单抗这一方案患者耐受性如何？我们来看看具体结果。
安全性研究的结果显示，三药联合帕尼单抗方案整体毒性是增加的，从百分之二十几增加到三十五以上。但作者认为，研究纳入的一百多例的患者，因不耐受终止研究的病例不超过两例，总体耐受性较好。我估计入排标准是很关键的，该研究入组标准是ECOG评分0-1分的RAS野生型的转移性结直肠癌患者，研究者对入组患者身体自然状况的判断非常关键，在我们临床实践里面这点同样非常重要，即如何保证患者耐受三药联合化疗方案？
疗效相关的研究结果非常好，该研究的主要观察指标是ORR客观缓解率，三要化疗方案基础上联合帕尼单抗可使患者ORR从60%提高到85%，提高了25%，优势比是3.9，也就是跟对照组来比，它的有效率提高了3.9倍，P值0.，组间具有显著的统计学差异。但是值得注意的是？如此高的缓解率，却没有转换成PFS，两组PFS10.5个月对比10.8个月，三药基础上加用帕尼单抗PFS仅延长0.3个月，这带来2个疑问：1、缓解率和生存是不是完全一致？2、PFS是不是一个好的疗效评判标准？
该研究还有另外一个特点，它把入组患者分成两个群体：
第一个群体是初始无手术切除的姑息治疗的患者，约占2/3；
第二个群体是初始认为有转化的可能性，约占1/3。
第二个群体有效率的提高比较明显，31例患者，有效率从36.4%提高到了70%，我们希望很高的缓解率，能够转化成我们的手术切除率。怎么转化的呢？R0切除率从27.3%提高到了50%，提高明显。R1的切除率也是提高的，从9%提高到20%。但作者并未提供第二个群体患者PFS的结果，R0切除率从27%提高到50%，理论上PFS应该提高，研究者只提供了整体数据的PFS。
另一值得注意的是该研究按照部位进行的亚组分析，近年，左右半的问题是热点，原发瘤发生在右半的患者，加用EGFR单抗并不能带来很好的疗效，尤其是PFS跟OS，NCCN指南在右半里面已删除，ESMO目前还未就此更新指南，但上个月ESMO发表了一篇Meta分析，这一Meta分析可能是未来ESMO指南关于左右半的基本推荐。在这一推荐里，唯一跟NCCN指南不同的就是如果原发肿瘤位于右半，如果你的治疗目标是ORR，则并不拒绝EGFR单抗，认为EGFR单抗仍占有一席之地。当然它首先推荐的是三药化疗方案，加化疗不加贝伐单抗，同时也认为两药加一个EGFR单抗还可以作为一个选择。
VOLFI研究，样本量较小，78例是在左半，18例在右半。78例左半病例三药基础上加用帕尼单抗ORR从68%提高到90%，优势比是4.5，P值具有显著的统计学差异，应用这一方案原发瘤在左半的能够明显获益。令我们比较振奋也比较吃惊的是原发瘤在右半的数据，三药基础上加用帕尼单抗ORR从37%提高到60%，优势比是2.5，统计学没有差异，但是我们欣喜地看到原发瘤在右半的患者三药的基础上加用EGFR单抗ORR依然能够提高2.5倍。
如果我们把所有的信息联合起来，应该怎么去思考这个问题呢？
第一个都是EGFR单抗，帕尼单抗跟西妥西单抗是不是一样的。ESMO上月发表的Meta分析里以化疗加EGFR单抗为研究组，单纯化疗或者是化疗加贝伐单抗为对照组，结果显示加用EGFR单抗ORR可以获得10%左右的优势，进一步分析发现获益与帕尼单抗更相关。原发瘤在右半的患者帕尼单抗带来的收益似乎更显著，当然我们需要更多关于此类的证据进行分析。